Piazza del Plebiscito prende il suo nome attuale in occasione del plebiscito del 21-22 Ottobre 1860, con cui Napoli e la intera Italia meridionale (fino allora Regno delle Due Sicilie sotto la dinastia dei Borboni) ratificarono la propria annessione al Regno piemontese dei Savoia (divenuto ufficialmente Regno d' Italia il 17 Marzo 1861) avvenuta a seguito della spedizione militare dei "Mille" guidata da Garibaldi, che provocò la definitiva caduta dei Borboni. 

Fino a quel momento la piazza era chiamata "Largo di Palazzo" perché era prospiciente la facciata principale del Palazzo Reale, costruita nei primi anni del Seicento su progetto dell' architetto Domenico Fontana, proveniente dalla corte papale di Roma. Questo ampio spazio aperto, situato ai piedi delle antiche mura greche di Palepoli ('città vecchia', il primo nucleo abitato della zona, oggi Pizzofalcone, ad ovest), all' esterno delle mura di Neapolis ('città nuova', a nord) e del porto (ad est), esisteva già ai tempi degli Angioini (XIV sec) usato come campus oppidi, Piazza d' Armi per le esercitazioni militari. Attorno ad esso sorsero vari edifici religiosi, primo fra essi il Monastero con la Chiesa di Santa Croce, costruito per volere degli Angioini e corrispondente pressappoco all'attuale Palazzo di Salerno, che delimita a sud la piazza e che ingloba nei suoi muri l'antica chiesa. Il monastero fu demolito nel 1775 (i monaci trasferiti a Santa Chiara) e fu dapprima sede militare poi ministeriale e infine abitazione personale del Principe di Salerno, da cui il nome. Oggi è di nuovo sede di un Comando Militare. 

La parte settentrionale della piazza ospitava una volta il Monastero del Santo Spirito, vicino al quale si sviluppò un piccolo sobborgo con una piazza detta 'Largo di S.Spirito' e corrispondente più o meno alla attuale Piazza Trieste e Trento. Il monastero fu demolito nei primi anni del Seicento per far posto al nuovo Palazzo Reale e allargare lo spazio antistante per conferirvi maggiore solennità. Il palazzo che oggi chiude a Nord la piazza, in corrispondenza simmetrica con quello di Salerno, è il Palazzo della Foresteria, costruito nel 1815 e che oggi ospita la Prefettura. Alle spalle del Monastero di S.Spirito, all' incirca al centro della attuale piazza, sorse poi sotto gli Aragonesi un convento su richiesta del cosentino San Francesco di Paola che qui si stabilì, venerato dai napoletani e onorato dai sovrani aragonesi, al ritorno dal suo leggendario pellegrinaggio dal Re di Francia. Un aneddoto racconta che il Santo, in risposta alle obiezioni di Re Ferrante che gli sconsigliava la scelta di questo luogo perché selvaggio, gli abbia predetto che sarebbe diventato "il più regale e onorato della città". I suoi monaci gestirono per circa un secolo una rinomata taverna detta "di San Luigi", in cui vendevano un apprezzato vino da loro prodotto nei vigneti dietro il convento. Il convento fu poi definitivamente distrutto per far posto alla nuova piazza del Foro.