Ottenuta una risposta favorevole, sostiene gli esami dell'ordinazione nella curia arcivescovile di Benevento e viene ammesso al sacerdozio. E finalmente, il 10 agosto del 1910, nel duomo di Benevento, presenti: la mamma, il fratello e don Salvatore Pannullo, arciprete di Pietrelcina, fra Pio viene consacrato sacerdote da mons. Paolo Schinosi. Manca Grazio Forgione, emigrato per la seconda volta in America, per far fronte alle necessità economiche della famiglia. Quattro giorni dopo, la vigilia dell'Assunta, Padre Pio canta la sua prima messa nella Chiesa di Pietrelcina, all'altare della Madonna della Libera. In questo giorno padre Pio scrive una breve preghiera che rappresenta un poco il suo programma di vita:"O Gesù, mio sospiro e mia vita, mentre oggi ti elevo in un mistero di amore, ti chiedo di poter essere per te un sacerdote santo e una vittima perfetta".

   Ma quali sono i sentimenti del novello sacerdote Padre Pio da Pietrelcina in quei giorni? Lo possiamo arguire dalla lettera che egli, il 17 agosto del 1910, scrive al suo direttore spirituale Padre Benedetto da San Marco in Lamis:"Mio carissimo padre, per vari giorni sono stato un po' male; forse la causa principale di ciò ne è stata la troppa commozione a cui lo spirito in questi giorni è andato soggetto....Il mio cuore è traboccante di gioia e si sente sempre più forte ad incontrare qualunque afflizione, qualora si tratta di piacere a Gesù...".

   Il 4 settembre, sotto il peso delle sue sofferenze fisiche, così scrive a Padre Benedetto:"Oh sì, padre mio, quanto è buono Gesù con me! Oh! che preziosi momenti sono questi; è una felicità che non so a che paragonarla; è una felicità che quasi solo nelle afflizioni il Signore mi dà a gustare. ......amare e servire. Si, padre mio. Anche in mezzo a tante sofferenze, sono felice perché sembrami di sentire il mio cuore palpitare con quello di Gesù.".

   Dopo l'ordinazione sacerdotale, Padre Pio resta a Pietrelcina per quasi sei anni. I primi anni di sacerdozio li trascorre nel suo paese, circondato dall'affetto dei suo cari e dei paesani. La sua malattia misteriosa lo costringe, ogni volta che i superiori lo mandano in qualche convento, a tornare a casa. Ed infatti è solo a Pietrelcina che egli riesce un poco a riprendersi in salute, ma non a riacquistare il totale benessere. Il 29 novembre del 1910, Padre Pio così scrive a Padre Benedetto: "Da vari giorni in qua mi sento assai più male colla salute. Ma ciò che in ispecial modo mi tormenta sono la tosse e i dolori di torace. La tosse poi è talmente forte ed insistente, massime nelle ore notturne, che poco manca da non spezzarsi il petto; e spesse volte per timore mi vado ripetendo l'atto di dolore".

   E a Pietrelcina, abitando sulla torretta in vico Storto Valle, Padre Pio organizza la sua vita sacerdotale. Innanzitutto la preghiera che occupa molto tempo nelle sue giornate. Spesso si fa chiudere in Sant'Anna o nella parrocchia di Santa Maria degli Angeli, per restare solo in adorazione davanti a Gesù Sacramentato. Una volta il sacrestano giunge in chiesa e lo trova quasi svenuto, disteso per terra. Preoccupato, va dal parroco e gli dice che Padre Pio "è morto". Don Salvatore Pannullo, che conosce molto bene Padre Pio, così risponde:"Non ti preoccupare: tu a mezzogiorno suona le campane e poi vai a mangiare a casa.....che il morto risuscita".

   Il 29 marzo del 1911 così scrive Padre Pio a Padre Benedetto da San Marco in Lamis:"...ma ciò che più mi ferisce, padre mio, è il pensiero di Gesù sacramentato. Il cuore si sente come attratto da una forza superiore prima di unirsi a lui la mattina in sacramento. Ho tale fame e sete prima di riceverlo, che poco manca che non muoio di affanno. Ed appunto perché non posso non unirmi a Lui, e alle volte colla febbre addosso sono costretto ad andare a cibarmi delle sue carni".

   Padre Pio collabora attivamente, nel ministero sacerdotale, con don Salvatore. Celebra le funzioni religiose e amministra i sacramenti. Confessa sia in Sant'Anna che in Santa Maria degli Angeli. Ma ha anche il tempo di studiare teologia, di curare la catechesi ai piccoli, sia a Pietrelcina che a Piana Romana, di vivere momenti di intimità con la sua famiglia, i parenti e gli amici, soprattutto la comunità del suo rione, il borgo "Castello". Egli viene a sapere che don Domenico Tizzani, ex sacerdote ora spretato che era stato il suo primo professore, sta per morire e nessuno ha il coraggio di avvicinarsi a lui. La figliola, quasi disperata, lo vede passare davanti casa sua e lo chiama, chiedendogli di visitare il papà. Padre Pio entra, si trattiene con il suo ex maestro e lo riconcilia con l'Amore del Padre Celeste elargendogli la Grazia Divina, tra le lacrime di pentimento di Tizzani e della figlia, e la sua intensa commozione.