Greene in gioventù si cimenta sia nel football americano che nell'atletica leggera, ma si rivela migliore in quest'ultima. Nel 1995 il ventunenne Greene prende parte alla sua prima grande competizione internazionale, i Mondiali di Göteborg, ma viene eliminato nei quarti di finale dei 100 m. La stagione successiva è deludente, in quanto fallisce l'ingresso nella squadra olimpica statunitense per le Olimpiadi di Atlanta del 1996. A settembre cambia allenatore, passando sotto la guida di John Smith.

Il 1997 è l'anno della sua esplosione. Ai Campionati del mondo di Atene di quell'anno vince il titolo dei 100 m. Quella gara segna l'inizio del dominio di Greene sui 100 m: dopo quel titolo mondiale, si riconferma ai mondiali del 1999, è campione olimpico nel 2000, e vince per la terza volta ai mondiali del 2001. Oltre alle medaglie, Greene conquista anche il record del mondo: il 16 luglio 1999 ad Atene stabilisce il nuovo primato sui 100 m con 9"79, migliorando il 9"84 fatto segnare da Donovan Bailey nel luglio 1996.

Il suo palmarès di velocista si arricchisce di medaglie anche in altre prove: nel 1999 Greene vince l'oro sui 60 m ai mondiali indoor, sui 200 m e nella staffetta 4x100 m ai mondiali all'aperto. È così il primo velocista a realizzare la doppietta 100 m - 200 m ai mondiali di atletica leggera. Sempre con la staffetta statunitense è oro anche ai Giochi olimpici di Sydney 2000.

A partire dal 2002 la corsa di Greene è frenata da vari infortuni. Quell'anno si vede strappare il record del mondo dal connazionale Tim Montgomery, che lo migliora di un centesimo di secondo. In quell'occasione Greene, infortunato, guarda la gara dagli spalti. Ai mondiali dell'anno dopo a Parigi uno strappo durante le semifinali dei 200 m lo costringe al ritiro dalla competizione.

Alle Olimpiadi di Atene 2004, dove figura tra i favoriti per il titolo del 100 m, ottiene la medaglia di bronzo nella gara individuale, e l'argento nella staffetta 4x100 m.

Un nuovo infortunio durante i trials statunitensi impedisce a Greene di giocarsi la qualificazione per le gare individuali dei campionati del mondo di Helsinki. Viene selezionato soltanto per la staffetta. Ad Helsinki però Greene non arriva nemmeno a disputare la finale, causa squalifica del quartetto USA in semifinale.

Nel 2007 da nuovamente forfait ai campionati del mondo che si disputano ad Ōsaka, per infortunio.

Annuncia definitivamente il suo ritiro il 4 febbraio 2008 durante una conferenza stampa a Pechino.