Dopo il successo americano di Passions, Jesse Metcalfe si prepara a ricevere un riconoscimento a livello internazionale con la sua partecipazione alla terza stagione della serie televisiva di Smallville, in onda negli USA dal 1° ottobre 2003 al 19 maggio 2004, e trasmessa in Italia dal 10 aprile al 29 maggio 2005.
In Smallville Jesse Metcalfe prende parte a due episodi.
Il 15 ottobre 2003 va in onda in America l'episodio n. 3.03 di Smallville dal titolo Extinction, diretto da Michael Katleman ed apparso sulla tv italiana il 12 aprile 2005 col titolo tradotto di Killer senza volto.
In questo episodio Jesse Metcalfe è Van McNulty, uno studente a cui Tina Greer, con le sembianze di Whitney Fordman, ha ucciso il padre e che per desiderio di vendetta diventa un cacciatore-killer che vuole eliminare tutte le persone entrate in contatto con le rocce di kryptonite. Uno degli obiettivi di Van McNulty è Lex Luthor, e quando Clark Kent scopre le intenzioni dell'assassino interpretato da Jesse Metcalfe, interviene per salvare l'amico ma il suo punto debole viene colpito da Van McNulty con una pallottola di kryptonite.
Il 14 gennaio 2004 va in onda in America l'episodio n. 3.09 di Smallville dal titolo Asylum, diretto da Greg Beeman ed apparso in Italia il 24 aprile 2005 col titolo di Follia.
In questo episodio Jesse Metcalfe, alias Van McNulty, ritorna all'attacco di Clark Kent, mentre questi è intento ad escogitare un piano per aiutare Lex Luthor ad evadere dall'ospedale psichiatrico in cui il padre l'ha rinchiuso con l'intenzione di cancellargli la memoria .