Principio attivo "Riluzolo"  nella sclerosi laterale   amiotrofica

In Inghilterra, un adulto su 20.000 sviluppa la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), la variante più frequente della malattia dei motoneuroni.

 Il riluzolo (Rilutec,Rhone-Poulenc Rorer) è stato commercializzato nell'agosto del 1996 come "il primo farmaco anti-eccitotossico in grado di aumentare la sopravvivenza nei pazienti con SLA". Il bollettino analizzerà i dati clinici sulla efficacia del riluzolo definendone il ruolo nel trattamento della SLA, una malattia che conduce inevitabilmente a morte e che ha un tempo di sopravvivenza mediana, dall'insorgenza dei sintomi, di circa 2,5 anni(1).

 Il quadro di riferimento

 Nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA), si verifica una   progressiva degenerazione e infine la morte dei neuroni motori superiori  presenti nella corteccia cerebrale e dei neuroni motori inferiori nel tronco  cerebrale e nel midollo spinale. Tale degenerazione provoca debolezza  muscolare, progressivo deterioramento e perdita graduale della funzionalità dei muscoli coinvolti, ad esempio, nei movimenti del volto e degli arti, nella deglutizione e nella respirazione. I pazienti in genere  muoiono per una contemporanea insufficienza respiratoria e bulbare,  talora accompagnata da una polmonite. Sino ad oggi, il trattamento della  SLA è stato solo sintomatico.

 Non si sa cosa inneschi il processo di degenerazione dei motoneuroni.  Una causa possibile può essere identificata nella eccessiva  stimolazione dei recettori per il glutammato presenti sugli stessi  motoneuroni(2-3). In vitro, il riluzolo inibisce il rilascio di glutammato(4),  diminuisce l'attivazione dei neuroni motori indotta dagli agonisti dei recettori per il glutammato(5) e protegge le cellule nei confronti del danno mediato dal glutammato(6-7).

 L'indicazione registrata del riluzolo è "il prolungamento della   sopravvivenza senza tracheostomia nei pazienti con SLA". Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (un tempo chiamata scheda tecnica)  raccomanda di "non impiegare il riluzolo in nessun'altra malattia dei   motoneuroni" come la paralisi bulbare progressiva o l'atrofia muscolare   progressiva, la debolezza dei motoneuroni inferiori che interessa i  muscoli degli arti superiori e inferiori. La scheda informativa sul farmaco  suggerisce che il trattamento venga iniziato esclusivamente da un   neurologo con specifica esperienza nel trattamento delle malattie dei motoneuroni.

 Studi Clinici

Sono due gli studi randomizzati, controllati con placebo pubblicati integralmente che sono stati condotti per valutare l'efficacia del riluzolo nei pazienti con SLA probabile o certa(8). Nei due studi il principale criterio di valutazione è stato il decesso o la tracheostomia. Il  prolungamento della sopravvivenza o del periodo di tempo trascorso  prima di ricorrere alla tracheostomia sono stati considerati come esiti     positivi del trattamento.

Nel primo studio che ha arruolato 155 pazienti, a 12 mesi è emersa una  differenza significativa nel periodo di sopravvivenza senza  tracheostomia tra i 57 pazienti trattati col riluzolo per via orale (100 mg al giorno) e i 45 pazienti che assumevano placebo (74% di quelli trattati col  riluzolo ancora vivi senza tracheostomia contro il 58% di quelli trattati con   placebo; p=0,014)(9). Tuttavia, 24 pazienti inclusi nei risultati finali non   possedevano tutti i criteri di inclusione previsti dal protocollo di studio adottati per evitare l'inclusione di pazienti con caratteristiche che avrebbero potuto influire sui principali criteri di valutazione di efficacia o sicurezza (es. segni di demenza o blocco di conduzione dei nervi motori   e/o sensitivi). Se questi pazienti fossero stati esclusi dall'analisi, la sopravvivenza libera da tracheostomia non sarebbe migliorata in modo significativo. I pazienti erano stati stratificati in base alla sede di insorgenza della malattia (es. bulbare e/o agli arti) per assicurare l'omogeneità del gruppo assegnato al trattamento con riluzolo e di quello trattato con placebo. L'effetto del trattamento è sembrato essere  maggiore nei pazienti con malattia ad insorgenza bulbare rispetto a quelli con malattia ad insorgenza agli arti, ma non è chiaro se questo fosse da attribuire al farmaco o al ridotto numero di pazienti presenti nel gruppo con malattia ad insorgenza bulbare (32 pazienti). Lo stato funzionale veniva giudicato valutando la funzione degli arti, quella bulbare, la rigidità, la stanchezza e la forza muscolare. L'unico effetto significativo del riluzolo è consistito nel rallentamento del deterioramento della forza muscolare.

Il secondo studio, condotto su 959 pazienti per la durata di 18 mesi, ha  valutato l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità di 50 mg, 100 mg e 200 mg al giorno di riluzolo rispetto al placebo(10). Dopo 12 mesi, il 73%   trattati con 100 mg/die di riluzolo erano vivi senza tracheostomia contro il   62% di quelli trattati con placebo (p=0,019) (i risultati finali non sono stati aggiustati in funzione dei fattori prognostici). Dopo 18 mesi, nei due gruppi di trattamento le percentuali di sopravvivenza libera da   tracheostomia erano simili. L'efficacia di 50 mg di riluzolo era pari a   quella del placebo; l'efficacia di 200 mg si dimostrava comparabile a quella di 100 mg ma peggio tollerata. Non è emersa alcuna differenza negli effetti del trattamento tra i pazienti con malattia ad insorgenza bulbare e quelli con malattia ad insorgenza agli arti e nessun trattamento   è stato in grado di migliorare lo stato funzionale.

La SLA è una patologia eterogenea nella quale il rischio di morte risulta  influenzato da numerosi fattori prognostici quali l'età, la durata della malattia e i segni bulbari. Per poter confrontare due gruppi di pazienti affetti da una malattia come la SLA è necessario apportare delle correzioni statistiche: la malattia ha infatti una prognosi non uniforme e risulta influenzata da molteplici fattori che rendono difficile eliminare le possibili differenze interindividuali e garantire la comparabilità dei gruppi a meno di non arruolare un numero molto consistente di pazienti.    Quando gli autori dello studio di maggiori dimensioni hanno tenuto conto dei fattori prognostici (utilizzando il modello di Cox per i rischi proporzionali) sono arrivati alla conclusione che il riluzolo, somminitrato alla dose di 100 mg al giorno, ha ridotto in modo significativo il rischio relativo di morte o di tracheostomia a 18 mesi di circa il 35%(10). Nello studio più piccolo, una analisi dello stesso tipo ha dato il risultato opposto, rilevando come l'effetto di 100 mg/die di riluzolo sulla durata della sopravvivenza non risultasse più significativo(9). Nel secondo studio, non è stato possibile valutare l'effetto del riluzolo (100 mg/die) sulla sopravvivenza mediana dal momento che quasi la metà dei pazienti arruolati nell'arco dei 18 mesi erano deceduti(10). Il farmaco non si è dimostrato efficace negli stadi più avanzati della SLA(11).

Gli interrogativi sollevati dagli studi

L'utilizzo del modello di Cox fatto nel secondo studio10) è stato criticato(12 per il fatto che quattro dei fattori prognostici utilizzati (test muscolare, paese di appartenenza del centro partecipante allo studio, "peso" e "impressione del medico sul grado di gravità") nel primo studio non erano stati giudicati significativi. Inoltre, il modello di Cox parte dal presupposto che il rischio legato ad un determinato fattore non cambi col    tempo. Poiché, però, è probabile che l'effetto di un fattore come la capacità vitale aumenti col peggiorare dei sintomi, questo assunto viene messo in dubbio. Nello studio si afferma inoltre che con 100 mg/die di riluzolo il rischio relativo di morte o di tracheostomia è 0,65%10). Questo dato avrebbe dovuto essere riportato in modo più accurato come un rapporto di rischio (hazard ratio). Così facendo, la riduzione delle percentuali di morte e di tracheostomia a 18 mesi sarebbero risultate sicuramente più basse del 35% rilevato(10). Le difficoltà insorte nella interpretazione dei risultati dei due studi sono emerse anche nel Report dell'European Public Assessment(11). Ad un certo punto, il linguaggio usato indica che le decisioni finali si sono basate più su considerazioni "etiche" che scientifiche. Non viene però spiegato quali fossero queste considerazioni etiche. Nessuno dei due studi, infine, ha valutato l'influenza del riluzolo sulla qualità di vita dei pazienti.

Effetti indesiderati e precauzioni

Nausea, vomito, debolezza muscolare, vertigini, cefalea, dolori addominali, dolorabilità diffusa, tachicardia, sonnolenza, parestesie e aumento delle transaminasi dose-dipendente sono stati gli effetti indesiderati che si sono verificati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con riluzolo rispetto a quelli che assumevano placebo e nei pazienti trattati col riluzolo ognuno di tali effetti indesiderati ha avuto una incidenza superiore all'1%(9-10). La scheda tecnica del riluzolo raccomanda di impiegare il farmaco con cautela nei pazienti con una  storia pregressa di disfunzioni epatiche o con valori di transaminasi  leggermente elevati e di non utilizzarlo nei pazienti con epatopatie  documentate o con valori di transaminasi tre volte superiori alla norma.

 Il riluzolo va evitato in gravidanza e in allattamento.

Dosaggio e costi Il riluzolo è in commercio sottoforma di compresse da 50 mg e la dose raccomandata dalla ditta produttrice è di 50 mg due volte al giorno. 

I  pazienti con SLA che incontrano difficoltà nel deglutire le compresse   possono frantumarle e assumerle dopo averle disperse in una bevanda. La ditta produttrice non sa indicare quale stabilità abbiano le compresse sottoposte a questa procedura. Il costo di un trattamento annuo è di 12.608.000 lire per paziente.

Conclusioni  Il riluzolo probabilmente prolunga la sopravvivenza senza  tracheostomia in alcuni pazienti con sclerosi laterale amiotrofica. Non è  dimostrato che il farmaco migliori le capacità funzionali o la qualità di vita dei  pazienti. Prima di raccomandarne l'impiego sono necessari dati più  convincenti sui suoi vantaggi. Sarebbe meglio spendere il denaro necessario   per acquistare un farmaco di discutibile utilità clinica nel migliorare  l'assistenza ai pazienti e il sostegno a quanti si prendono cura di loro.

approvata della FDA di Rilutek® attualmente disponibile

Rilutek® (ridurre in pani) di Riluzole, la prima droga di ALS approvata mai dalla FDA per il trattamento di ALS, è sul mercato. Questa droga glutammato-ostruente è stata efficace provato negli studi bene-controllati usando la sopravvivenza come punto finale. Gli effetti secondari più comuni di Rilutek® sono debolezza, la nausea, la diminuzione di funzione polmonare (connessa con una riduzione della capienza vitale), un disordine delicato del fegato che è in genere provvisorio ed emicrania.

I programmi di ricerca di terapia del gene in neurologia all'interno di R-pr sono stati interrotti. Non ci sono prove cliniche di ALS che sono condotte da R-pr attualmente. Tuttavia, le prove future non si precludono.

In risposta ad un articolo nominato " nuovi problemi del fegato di cause di Riluzole della droga di ALS, " ha pubblicato all' inizio di 1999 in settimanale di epatite, spokesperson che di RP-r Sheryl Williams ha fornito la seguente istruzione: " i pazienti attualmente sopra o studiando la possibilità di iniziare Riluzole non dovrebbero essere allarmati eccessivamente da questo articolo. La possibilità di effetti contrari di Rilutek sul fegato è ben nota ed il medico che prescrive questo medicinale si raccomanda con attenzione dei problemi potenziali.

La possibilità di disturbo al fegato è discussa nella sezione " di avvertimenti " dell' identificare del prodotto. Anche se quello che identifica specificamente non discute l'epatite, suggerisce che tutto il paziente che è Rilutek prescritto riceve le prove della funzione epatica prima di e durante la terapia. Queste prove permetteranno che il medico determini se il fegato sta reagendo male a Rilutek e rispondere presto se un problema accade...

Identificare anche le condizioni: " il massimo aumenta di siero alt solitamente si è presentato entro 3 mesi dopo che l'inizio della terapia di Riluzole ed era solitamente transitorio quando più meno di 5 volte il limite superiore del normale. Nelle prove, anche quando i livelli dell'alt erano meno di 5 volte il limite superiore del normale, il trattamento è continuato ed i livelli dell'alt hanno restituito solitamente inferiore a 2 volte il limite superiore del normale entro 2 - 6 mesi....