Decisamente l'opera sua maggiore è la "Storia d'Italia", in venti libri, composta nel ritiro di Arcetri dal 1537 al 1540, e pubblicata integralmente soltanto nel XIX sec.,

primo esempio di storiografia italiana che si interessi di tutta la penisola e non già di una sola città. In quest’opera, il cui stile è composto ma non artefatto, il Guicciardini dà alta prova della sua capacità di osservatore acuto e spregiudicato, la misura del suo intelletto capace di dominare, senza le forzature del teorico Machiavelli, un vasto quadro di vicende e un mondo di personaggi, che egli non descrive retoricamente dall’esterno, ma interpreta nei segreti moventi psicologici.

Espone criticamente i fatti salienti che vanno dalla morte di Lorenzo il Magnifico (1492) alla morte di Clemente VII (1534): le invasioni francesi di Carlo VIII e di Luigi XII, le guerre tra Francesco I e Carlo V, la Lega Italica del 1495, la Lega di Cambrai contro Venezia, la Lega Santa contro i Francesi e la Lega di Cognac contro Carlo V. L'indagine storica è condotta con rigore ed acume su documenti ufficiali e l'esposizione è fatta in una elegante prosa classicheggiante. Particolarmente pregevoli sono le pagine in cui con brevi ma incisivi tratti descrive le personalità dei protagonisti di quei fatti: Carlo VIII, Luigi XII, Francesco I , Carlo V è Ludovico il Moro, Girolamo Savonarola, Alessandro VI, Cesare Borgia, Giulio II, Leone X, Clemente VII.

Il suo pensiero politico è pero espresso nei "Ricordi politici e civili" (403 pensieri scritti in varie occasioni, contenenti il succo della propria esperienza politica e civile e destinati pertanto ai propri "nipoti" e non già alla pubblicazione: furono infatti scoperti e pubblicati solo nel 1857) e nelle "Considerazioni sui Discorsi del Machiavelli" (39 osservazioni con cui respinge le conclusioni cui è pervenuto l'amico Machiavelli nei suoi ragionamenti sulla politica; l'opera fu scritta tra il 1528 e il 1529.