Tuthmosi III prese il potere dopo la morte di Hatshepsut , ma il suo risentimento verso la regina lo portò a una vera e propria persecuzione postuma, una damnatio memoriae; il suo nome venne cancellato da tutti i monumenti e sostituito con quello del re, di suo padre o di suo nonno. Ma, fortunatamente, il faraone non si accontentò di essere un distruttore e continuò la tradizione di famiglia, costruendo, soprattutto a Tebe, molti monumenti. Tuthmosi III dovette la sua importanza alle sue imprese militari, poiché fu certamente il faraone che estese maggiormente i possedimenti del suo paese. La politica nubiana dei suoi predecessori gli aveva assicurato la tranquillità a sud, ed egli potè cosi rivolgersi verso oriente, da dove venivano i maggiori pericoli. Approfittando infatti dell'inazione di Hatshepsut, i Mitanni avevano creato una coalizione ostile all'Egitto, con a capo il re di Qadesh e ci vollero ben diciassette spedizioni per venirne a capo e ristabilire l'egemonia egiziana nel Levante. E' vero che non tutte le spedizioni ebbero la medesima importanza, alcune furono solo ispezioni armate, altre raids punitivi. Sembra che Tuthmosi seguisse un piano strategico prestabilito, anche se non è possibile valutare bene la reale situazione. In effetti egli non attaccò subito il regno di Mitanni, il suo vero nemico, quello che fomentava le rivolte contro l'Egitto, ma cominciò con il porre delle basi solide e poi sferrò l'attacco decisivo. Nella sua prima campagna annuale, Tuthmosi III riconquistò la Siria e la Palestina e poi passò tre anni a organizzare questi paesi, dopodiché cominciò a preoccuparsi delle vie di comunicazione. Nel corso della quinta campagna si impossessò di un porto fenicio, cosi da non essere più costretto a usare la lunga strada che passava nel deserto. Partì quindi via mare per la sua sesta campagna, durante la quale conquistò Qadesh, sul fiume Oronte, la roccaforte dei suoi nemici, ma le basi che pose non erano ancora abbastanza salde e una rivolta in Fenicia ne mise in evidenza la fragilità; così egli consacrò la sua settima campagna alla conquista di una serie di porti fenici. A quel punto fu abbastanza forte da lanciare una grande offensiva, la sua ottava campagna. Partì via mare, sbarcò in Fenicia, attraversò la Siria, raggiunse l'Eufrate e lo attraversò con barche fatte costruire a Biblo e trasportate nel deserto. Lì incontrò i Mitanni, li sconfisse e li inseguì sulle montagne, anche se non raggiunse il punto di massima espansione egizia stabilito da suo nonno Tuthmosi I ; l'eco di questa impresa fu molto vasta, e anche i popoli vicini, che non si erano battuti con l'Egitto (gli assiri, i babilonesi, gli ittiti), giudicarono prudente inviare tributi al vincitore. Grazie alla vittoria sui Mitanni, gran parte dell'Asia anteriore, a questo punto, era sottomessa all'Egitto, perciò le nove campagne successive furono delle campagne di mantenimento. È chiaro che i paesi conquistati non erano occupati; gli egiziani si accontentavano di portare in patria i figli dei principi o dei capi vinti, crescerli, educarli e poi rimandarli nel loro paese come rappresentanti della civiltà egiziana. Questo sistema però non era sufficiente, e la posizione dell'Egitto in Asia, benché forte, avrà sempre bisogno di essere consolidata tramite nuove incursioni militari. Nel 1439, ancora vivo Tuthmosi III, il regno di Mitanni, sostenuto dai principi di Qadesh e Tunip (una forte città siriana situata vicino all'Oronte), costituì un'altra coalizione, ma gli egiziani riuscirono ad averne ragione e ipresero le due città; da allora la situazione restò tranquilla almeno fino alla morte del re. Alla fine del suo regno, approfittando di una rivolta locale, Tuthmosi III rinforzò la sua presenza anche in Nubia, fino alla quarta cataratta. Così, nel 1425, il regno egiziano si estendeva da Napata, sul Nilo meridionale, fino all'Eufrate; questo fu il culmine della sua potenza, che, da allora, decrebbe soltanto. Ma l'opera di Tuthmosi era stata tale che questa situazione si mantenne ancora per un secolo.

Un'iscrizione posteriore nel tempio di Karnak racconta in fiorito linguaggio la storia dell'assunzione del giovane Tuthmosi al trono. Pare che Tuthmosi fosse solo adolescente che serviva nel tempio di Amon a Karnak, non ancora promosso al rango di "profeta" ("servitore del dio"). Un giorno, mentre il sovrano regnante sacrificava ad Amon il dio percorse tutto il colonnato alla ricerca del principe. Non appena l'ebbe trovato, Amon si fermò davanti a lui e, rialzatolo da terra dove stava genuflesso, lo portò di fronte al sovrano e gli fece prendere il posto da questi solitamente occupato. I pronomi usati in questo brano presentano qualche difficoltà d'interpretazione, ma sembra chiaro che l'intento fosse quello di dimostrare che Tuthmosi III era stato designato re da un oracolo divino quando il padre era ancora vivo. Poiché la storia fu probabilmente scritta quarantadue anni dopo, sorgono legittimi dubbi sulla sua completa veridicità, Quel che è certo, ad ogni modo, è ch'egli sali sul trono sotto la tutela della moglie di suo padre, Hatshepsut, la quale lo tenne nell'ombra per molti anni.