Screening, non invasivo delle Cromosomopatie

 A cura del Dr. F.Petrone Medico  Chirurgo specialista in Fisiopatologia della Riproduzione  petflo@iol.it

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 Indice:

 

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Premessa

     In Italia nascono ogni anno 530.000 bambini  di  cui  3150  affetti da cromosomopatie

 

Cosa sono le cromosomopatie?

I cromosomi determinano le caratteristiche di un individuo come ad esempio il colore degli occhi, dei capelli, la razza, il sesso ecc.

Il numero dei cromosomi varia a seconda della specie vivente. Alcuni batteri ne hanno solo uno, le piante ne possono avere 6 - 8, gli insetti circa 10.  Negli esseri umani abbiamo una coppia di 23 cromosomi per un totale di 46 cromosomi, di cui due cromosomi, detti sessuali, che determinano il sesso.

I cromosomi sono come il software dei computers, se si modifica un programma, aggiungendo o togliendo, casualmente, delle parti, può darsi che, anzi sicuramente, il computer si bloccherà, oppure nella migliore delle ipotesi,  procederà a rilento perdendo alcune funzioni.

I bambini affetti da cromosomopatie hanno nella maggior parte dei casi, un cromosoma in più

Contrariamente a quanto si possa pensare la presenza di un cromosoma in più non determina un vantaggio ma bensì un handicap che si manifesta con vari deficit sia della mente che del corpo.

Per poter individuare, con certezza, le cromosomopatie prima della nascita  occorrerebbe sottoporre a diagnostica invasiva (amniocentesi o villocentesi)  tutte le donne in gravidanza. Ciò non è possibile sia per problemi organizzativi, sia perché si tratta di metodiche invasive, che comportano una percentuale, sia pure minima di aborti. Si calcola che ogni 100 amniocentesi o villocentesi si abbia un aborto spontaneo, di un feto potenzialmente sano.

Da qui la necessità di sottoporre alla diagnostica invasiva solo gravide maggiormente a rischio per cromosomopatie.

 

Come fare ad individuare le cromosomopatie?

Per anni si è utilizzato il criterio dell'età materna che si basa sull'osservazione che più aumenta l'età materna maggior è il rischio di cromosomopatie. All'inizio degli anni 70 sì è deciso di fissare intorno a 35 anni l'età a cui consigliare di fare un amniocentesi. A  35 anni il rischio di partorire un figlio Down è statisticamente di 1 su 350 gravidanze.

Il criterio dell'età materna come screening delle cromosomopatie  è stato messo in discussione vediamo perché:

·         Si è visto che sottoponendo ad amniocentesi tutte le donne di età uguale o maggiore di 35 anni, si riesce solo ad individuare il 50% la metà di tutti i feti Down.

·          Il numero di falsi positivi è troppo alto: 45 % praticamente la metà

·         La percentuale gravide over 35 oggi è aumentata raggiungendo il 15% di tutte le gravidanze, quindi si farebbero ancora molte amniocentesi, e poiché l'amniocentesi è gravata da un tasso di aborti dell1% alla fine si rischierebbero troppi bambini sani per individuare solo il 50% di tutti i Down

Quindi il criterio dell'età materna non è più considerato un miglior metodo di screening per  cromosomopatie.

 


In nostro aiuto arrivano allora i cosiddetti   Test non invasivi delle cromosomopatie.

Essi sono:

Tri Test detto anche Test di Wald

Traslucenza Nucale

Test  Integrato

Duo Test

Test Combinato o Ultrascreening (Screening Integrato)

Ossa Nasali

L'esame che Noi Consigliamo


 

Il Tri Test o Test di Wald consiste in un prelievo di sangue ed un’ecografia, si effettua a 16 settimane, la risposta si ha dopo una decina di giorni.

Il Test di Wald diagnostica il 65 % di tutti i feti Down ed ha una percentuale di falsi positivi del 10%

Ogni 63 test positivi solo uno è realmente affetto da sindrome di Down

Il Tri Test o Test di Wald non è idoneo alle gravidanze gemellari o multiple, poiché non ci dice qual è il gemello a rischio,  ed ha una percentuale di fasi positivi elevata nelle gravide di età superiore ai 35 anni, poiché risente molto del fattore età inoltre non è indicato nelle gravidanze gemellari

Il Tri Test o Test di Wald ha avuto un importanza storica in quanto primo dei test  di diagnostica prenatale non invasivi, attualmente è da considerasi superato a causa dell'alto tasso di falsi positivi (falsi allarmi) che questo test comporta .

 

La Traslucenza Nucale  Si tratta di un ecografia eseguita dalla 11 alla 14 settimana, nel corso della quale si misura un piccola falda liquida che si trova dietro la nuca del feto, maggior è lo spessore di questa falda, maggiori sono le possibilità che si tratti di un feto Down. Lo spessore della Traslucenza Nucale aumenta notevolmente anche in caso di cardiopatie e malformazioni scheletriche.

La Risposta si ha appena concluso l’esame.

La Traslucenza Nucale consente di diagnosticare il 75% di tutti i feti Down ed ha una percentuale di falsi positivi del 5%. Ogni 30 esami positivi, uno è realmente affetto da sindrome di Down.

La Traslucenza Nucale è indicata nelle gravidanze gemellari  ed esprime anche la percentuale di rischio di ciascun gemello e risente anche meno del fattore età, quindi è indicata anche nelle gravide di età superiore ai 35 anni.

 

Il Test integrato Consiste in un ecografia per la misurazione della traslucenza nucale associata ad un prelievo ematico, che si effettua al I trimestre (11- 14 settimane), successivamente un secondo prelievo a 16 settimane, si fornisce quindi il calcolo del rischio personalizzato, dopo l’elaborazione dei dati allla 16 settimana.

Il Test Integrato diagnostica il 92% di tutti i feti Down, ha una percentuale di falsi positivi del 3%.  1 feto realmente affetto da sindrome di Down ogni 16 esami positivi.

Le critiche mosse al Test Integrato sono le seguenti: occorre recarsi al centro almeno due volte,  La risposta non è immediata, per poter conoscere l'esito del Test Integrato,  la gravida deve aspettare fino alla 16 settimana. Ciò può provocare talvolta ansie nella coppia.

In caso di risposta positiva, si crea il grave problema morale e legale di un aborto terapeutico a 20 settimane, che ricordiamo, in Italia, può essere praticato solo in caso di grave pericolo per la salute della donna.

 

 Il Duo Test: Si tratta di un prelievo ematico che si effettua a partire dalla 11 settimana fino alla 14 settimana, si dosano due metaboliti la :  free B HCG e la PAPP-A  il risultato viene inserito in un software che esprime la percentuale di rischio Down.  Poichè tale calcolo che si basa su metaboliti presenti nel siero ematico, il Duo Test  è indipendente dall'ecografia. Pertanto il Duo Test può  essere associato con profitto, alla misurazione della Traslucenza Nucale realizzando il Test Combinato detto anche Ultrascreening

 

 Ultrascreening o Test Combinato:  Consiste nella misurazione della Traslucenza Nucale, associato ad un prelievo ematico di due metaboliti:la "Free Beta" frazione libera della  Beta‑Gonadotropina Corionica Umana,    e la  PAPP‑A proteina plasmatica associata alla  Gravidanza. Si effettua, dalla 11 alla 14 settimana, la sua accuratezza diagnostica è molto elevata, 97% di feti Down individuati, con 3% di falsi positivi. Se si associa L'Ultrascreening con la identificazione delle ossa nasali  si arriva al 98% di detection rate, con fasi positivi del 2%.

 

La identificazione Ecografica delle Ossa Nasali: I soggetti Down, di solito hanno il naso piccolo poco sviluppato, è stato recentemente dimostrato, che se si effettua un ecografia a 12 – 14 settimane, nei feti Down, le ossa nasali sono assenti nel 98% dei casi, mentre un feto sano, sono sempre presenti. Associando la valutazione delle ossa nasali ad altri test, come ad esempio la Traslucenza Nucale, si raggiunge una Detection rate del 93% con percentuale di falsi positivi del 2 % –  3 %. Si tratta di una metodica valida anche nelle gravidanze gemellari e nelle gravide di età superiore ai 35 anni. Unico svantaggio: E’ una metodica nuova ancora poco diffusa,  occorre un ecografo ad alta risoluzione ed un operatore accreditato..

 

Feto Normale: Contemporanea misurazione della Traslucenza Nucale NT e valutazione delle Ossa Nasali.

Entrambe i Rilievi costituiscono lo Screening  Ecografico del I trimestre, che nei confronti della Trisomia 21 ha una Detection rate del 92% con falsi positivi del 3%


 

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L'Esame che Noi Consigliamo è Il Test Combinato o Ultrascreening: Lo consigliamo Per i seguenti motivi:


Se una gravida ha più di 35 anni deve necessariamente sempre sottoporsi ad amniocentesi o villocentesi?

 Se la gravida over 35 decide di sottoporsi prima ad un test di diagnostica prenatale non invasivo, potrebbe anche non esser necessario fare un amniocentesi  e vediamo perché:

Sia L'amniocentesi che la Villocentesi sono esami invasivi che hanno una percentuale di rischio abortivo. Si calcola che tale rischio sia dello 1% , cioè ogni 100 amniocentesi o villocentesi si ha in media, una perdita di un feto potenzialmente sano.

Di solito  se tale rischio Down è uguale o minore di 1/350 (alla nascita) si consiglia di fare l'amniocentesi o villocentesi. Pertanto a tutte le donne di 35 anni,  che hanno come sappiamo,  un rischio Down, alla nascita di 1/350 di solito si consiglia l'amniocentesi. Si noti l'incongruenza di tale consuetudine, si sottopone ad una metodica con rischio abortivo di 1/100 una gravida che ha un rischio Down di 1/350.  In altre parole la donna di 35 anni che si sottopone ad amniocentesi rischia di più di avere un aborto che di aver un figlio Down.

Ma perché una Donne in gravidanza, solo perché ha più di 35 anni, deve per forza rischiare di perdere un figlio sano?

Si potrebbe invece sottoporre ad amniocentesi o villocentesi solo le gravide veramente a rischio, il cui rischio è maggiore di quello di aver un aborto a seguito di un amniocentesi (villocentesi)?

La risposta è si !

Una gravida che abbia 35 o più anni, può eseguire un test di screening non invasivo tra quelli che hanno un accuratezza diagnostica maggiore, poiché solo questi ultimi sono meno influenzabili dal fattore età. (es. Traslucenza Nucale, Test Combinato, Ossa Nasali) Si tenga presente che il test di Wald o tri Test non è conveniente alle donne over 35, perché è gravato da una troppo alta percentuale di falsi positivi, man mano che l'età aumenta.

 Al fine di spiegare meglio come alcuni test siano meno influenzabili  dal fattore età si riporta un esempio relativo ad un esame ecografico, realmente effettuato,  di misurazione della Traslucenza Nucale in una gravida di 40 anni a 12 settimane e 2 giorni.

 

CRL = 60 mm    Traslucenza Nucale  NT=1 mm

Rischio Down in base solo ad età alla nascita 1/91

Rischio Down in base ad età materna e NT, alla nascita, 1/456

Screening, in base ad NT, negativo (calcolo eseguito secondo protocollo Fetal Foundation)

 

La Donna,  scelse di non fare amniocentesi, nacque un bambino sano.

 

In caso di gravidanza gemellare si deve fare sempre l’amniocentesi?

Si deve tener conto che nella gravidanza gemellare aumenta il rischio complessivo di partorire un feto Down, del doppio in caso di gravidanza gemellare, del triplo, in caso di gravidanza trigemina ecc.  Il che significa che una gravida gemellare di 33 anni ha lo stesso rischio Down di una gravida normale di 35 anni. Tuttavia il rischio di aborto, aumenta anch’ esso del doppio, in caso di amniocentesi o villocentesi. Fortunatamente anche nel caso di una gravidanza gemellare se la gravida decide di sottoporsi prima ad un test di diagnostica prenatale non invasivo, potrebbe non essere necessario fare un amniocentesi.  Si ricorda che il miglior test di screening prenatale non invasivo delle cromosomopatie, in caso  di Gravidanza Gemellari o multiple è la Misurazione della Traslucenza Nucale. Si tenga presente che il Tri test o test di Wald non è molto preciso nelle gravidanze gemellari e multiple.


Conclusioni

Traslucenza Nucale, Markers biochimici e Valutazione Ecografica delle Ossa Nasali rivoluzionano la possibilità di individuare madri a rischio di partorire feti affetti da cromosomopatie, mediante una diagnosi prenatale precoce (11 - 14 Settimane) e molto più accurata fino al (98%).


   Di solito una coppia che vuole essere certa di partorire un feto sano, si rivolge a metodiche tradizionali di screening quali il (Tri-Test detto anche test di Wald, o il Test Integrato), ed eventualmente, in caso di positività, all'amniocentesi tradizionale. Il Tutto comporta spesso ansie e talvolta timori ingiustificati, a causa del risultato che arriva, non prima della 16 settimana, ed il risultato dell'amniocentesi arriva dopo due o tre settimane, per cui in caso di feto Down, si crea il grave problema morale e legale di un aborto terapeutico a 20 settimane, che ricordiamo, in Italia, può essere praticato solo in caso di grave pericolo per la salute della donna.

IMPORTANTE: Le nuove tecniche di Misurazione della Traslucenza Nucale, Duo test, test Combinato, Ossa nasali, abbinate alla amniocentesi precoce o la villocentesi rendono possibile  la diagnosi di cormosomopatie entro i 90 giorni di gestazione, dando la possibilità di un interruzione di gravidanza, ai sensi della legge 194 entro i tre mesi.

 

   L’Amniocentesi o Villocentesi sono esami invasivi che possono sia pure raramente (1%) provocare aborti, pertanto è utile sempre sottoporsi prima ad un test non invasivo delle cromosomopatie. Tra i vari Test di screening è conveniente scegliere quelli che hanno un'accuratezza maggiore.

Links:

 


 

Confronto tra i Vari Metodi di Screening per la Sindrome di Down (Trisomia 21)

   cut-off 1/380 al parto

Feti Down individuati

Falsi Positivi

Età Materna  maggiore di 35anni

50%

45%

Tri Test (T. di Wald)

70%

10%

Traslucenza Nucale

75%

5%

(Duo Test) =  BhCG + PAPP-A

85%

5%

Traslucenza Nucale + Ossa Nasali

92%

3%

Test Integrato

97%

2%

 ( Ultrascreening) = Traslucenza Nucale +  BhCG + PAPP-A 

97%

2%

 Ossa Nasali + ( Ultrascreening )

98%

1%

       B‑hCG=frazione libera della  Beta‑Gonadotropina Corionica Umana,     PAPP‑A=proteina plasmatica associata alla Gravidanza.

     Cut-off = percentuale di rischio a cui si consiglia la diagnostica invasiva (amniocentesi, villocentesi ecc.)

     Dati Tratti dagli Atti del XIII  Congresso Nazionale SIEOG Gubbio, 8-11 dicembre 2002


Le Tecniche descritte costituiscono quindi quelle principali di screening delle anomalie cromosomiche del I trimestre.

NB: Nessuna di queste tecniche di screening non invasivo sostituisce L'esame invasivo,

ma serve solo a selezionare, i soggetti maggiormente a rischio.

 

Verso tempi sempre più brevi nelle risposte:

   Attualmente Nel Regno Unito, grazie a metodiche automatizzate, come il Kriptor, è possibile ottenere il dosaggio della B‑hCG e della PAPP‑A entro 30 minuti dal prelievo. Grazie a questa tecnica, è stata realizzata, la 'One‑Stop Clinic for Assessment of Risk' (OSCAR) con la quale in un'ora si fornisce alla paziente il dosaggio dei markers biochimici, la misurazione della Translucenza Nucale e la consulenza riguardante il rischio combinato. Le pazienti che decidono di sottoporsi ad un Test invasivo, possono effettuare nella stessa seduta il prelievo dei Villi Coriali o L'amniocentesi Molto Precoce.

In Italia si sta diffondendo sempre di più l'Equivalente del Kriptor e dell'OSCAR  che è il Test Combinato o Ultrascreening che si effettua a partire dalla 11 settimana fino alla 14 associabile all' Amniocentesi Precoce Rapida, che si effettua a 11 - 14 settimane, che necessita di un prelievo di pochi ml di liquido amniotico (1 ml).  La risposta grazie alla QF-PCR si ha in 24 / 48 ore.

    QF-PCR (Polymerase Chain Reaction),   Fatto il Prelievo dei Villi o L'Amniocentesi si può ricorrere a questa tecnica che serve per la Diagnosi delle più comuni cromosomopatie (trisomie 21,18,13 e patologie dei  cromosomi sessuali) la cui risposta può essere fornita  entro  24/48 ore dal prelievo.