Welling interpreta il 16enne Clark Jerome Kent, adottato 12 anni prima da Martha e Jonathan Kent, dopo averlo trovato accanto alla sua nave spaziale, fra i residui della pioggia di meteoriti. Nel suo pianeta natale il suo nome era Kal-El. Nonostante i suoi poteri cerca di vivere come un normale adolescente. I suoi genitori, gli unici a conoscere il suo segreto, lo guidano amorevolmente. La sua vita è resa ancor più complicata dall'amore non corrisposto per Lana Lang, che sembrerebbe un obiettivo irraggiungibile.

I suoi primi anni trascorrono nel Wisconsin, Delaware, e nel Michigan, dove cresce circondato dal padre, un dirigente delle General Motors in pensione, dalla madre, un ingegnere edile, da due sorelle più grandi e un fratello minore.

Sin dai primi anni di scuola, Welling mostra di possedere discrete capacità di attore e partecipa, lungo tutto il periodo di studi, a numerose recite. È un buon atleta alla scuola superiore, coltiva la passione per il basket, che tutt'oggi pratica ogni qual volta gli si presenta l'occasione, si diletta con il baseball ed eccelle nel calcio, dove gioca come  portiere nella squadra della Varsety High School.

Diplomato alla Okemos High School, nell'Okemos, Michigan, nel 1995 decide di non proseguire gli studi ed ottenere una laurea. Diventa, invece, un operaio edile, vivendo a casa con i suoi genitori ancora per qualche anno e frequentando locali pubblici con gli amici.

È un giorno di primavera del 1998, quando l'allora 21enne Welling, in vacanza con degli amici nel Nantucket, è avvicinato da un talent-scout del catalogo fotografico Abercrombie and Fitch, assistente del famoso fotografo Bruce Weber. Questi gli consiglia d'intraprendere la carriera di modello. Welling torna a casa per riflettere sulle sue scelte da fare prima di partire per Lake Gorge, New York, dove posa per un servizio fotografico e dà così inizio alla sua carriera.
Decide così di lasciare la sua amata famiglia nel Michigan, per andare a Manhattan, dove lavora stabilmente come modello per i due anni successivi. Nello stesso periodo entra a far parte della Louisa Modelling Agency, che gli permette di visitare parte dell'Europa: l'Italia, la Germania e la Spagna. In questo periodo trascorso in viaggio per il mondo, conosce la futura moglie, Jamie A. White.

La notorietà ottenuta nel mondo della moda, tuttavia, non lo soddisfano e, nel gennaio del 2000, decide di trasferirsi a Los Angeles. Senza aver mai studiato recitazione, ma con l'impressione che non sarebbe stato così difficile, si concede un anno per diventare un attore.

Seguono numerose audizioni e i primi impieghi di Welling sono in alcuni spot televisivi per TJ Maxx  e Verizon.. Ad ogni modo, con l'aiuto della "CAA Talent Agency", alla fine del 2000 ottiene il suo primo ruolo nella serie Giudice Amy recitando nella parte del maestro di karate Rob Meltzer, di dieci anni più piccolo della protagonista Amy e al quale lei è interessata sentimentalmente. In principio il suo personaggio sarebbe dovuto apparire solo in tre episodi, ma la sua performance impressiona così tanto i produttori, che viene riconfermato per recitare successivamente in altri tre episodi della serie. Alla fine del 2001 ottiene il suo secondo, seppur piccolo ruolo, nella serie "Special Unit 2", in cui recita la parte della vittima numero 1 nell'episodio The Depths. Fa una particina nell'episodio pilota della fortunata nuova serie Undeclared nel settembre 2001, dove interpreta il ragazzo di una confraternita, prima di fare il suo debutto a ottobre come protagonista in Smallville, in cui è noto come Clark Kent, il Ragazzo d'Acciaio.

Centinaia di altri ragazzi si presentano all'audizione per la parte di Clark e Welling non è nemmeno sicuro di voler sostenere il provino, ma gli addetti al casting lo incoraggiano a provarci. Sono sicuri che lui possiede il look fresco e puro che stanno cercando. Legge la sua scena nel cimitero e ne rimane talmente colpito da fargli apprezzare l'idea di ottenere quel ruolo.
Al ritorno dall'audizione Tom, fermatosi a una stazione di benzina, chiama il suo agente e viene a sapere di avercela fatta. Welling rimane lì a un lato della strada a urlare dalla gioia.

A Vancouver alloggia in hotel di lusso e gli viene dato un autista a tempo pieno per portarlo dovunque voglia andare nella città. Anche se principalmente si sposta dall'hotel al set dove Tom lavora sedici ore al giorno per girare la serie. Il tempo libero lo trascorre facendo dello "downhill skiing" sul monte Whistler o più semplicemente in compagnia di amici e parenti, leggendo, correndo e giocando a basket.

Tom e Jamie si sposano nel luglio del 2002 a Martha Vineyard. Kristin Kreuk e Michael Rosenbaum assistono alle nozze. Comprano una casa a Los Angeles, dove vivono insieme ai suoi cani, tra i quali un cagnetto di nome Cook.