Tutto ha inizio in Iraq, dove Padre Merrin (Max Von Sidow), impegnato in alcuni scavi archeologici, rinvenendo una statuetta votiva raffigurante il demone Pazuzu, riceve dei segnali dal Maligno.
Subito dopo, la scena si sposta a Georgetown, sobborgo di Washington, dove vivono la piccola Regan McNeil (Linda Blair), dodicenne, e Chris McNeil (Ellen Burstyn), attrice divorziata e madre di Regan, la quale ha un compagno di giochi: Capitan Howdy. Capitan Howdy non esiste, è un compagno immaginario che comunica con Regan attraverso una tavoletta per sedute spiritiche.
Senza praticamente preavvisi di sorta, Regan inizia a mostrare disturbi della personalità e comportamenti violenti. In occasione di un ricevimento in casa propria la ragazza si presenta nel bel mezzo della festa, pre-annunciando la morte di uno degli invitati. Così inizia una serie di strani fenomeni che coinvolgono Reagan direttamente.
La madre, allarmata dallo strano comportamento della figlia, decide di sottoporla ad accertamenti clinici e a dolorose terapie che non portano a niente.
La situazione precipita: nei pressi della casa di Chris viene ritrovato il corpo senza vita del regista Burke Dennis (Jack MacGowran), amico della stessa Chris al quale Regan aveva preannunciato la morte pochi giorni addietro. A questo punto, mentre il detective William Kinderman (Lee J. Cobb) indaga sul caso, le manifestazioni demoniache di Regan si fanno sempre più frequenti ed esplicite.
Rumori inesplicabili e altri fenomeni violenti, le indagini sulla strana morte del regista, tutto induce la madre atea a ricorrere al padre gesuita Karras, temendo che le crisi di cui soffre la figlia non riguardino solo la sfera fisica, ma anche quella spirituale. Questi, laureato in medicina e specializzato in psichiatria, tende a spiegare il caso di Regan come un fenomeno naturale; tuttavia, indotto da numerosi elementi, è costretto ad ammettere la "possessione" diabolica e a ricorrere al vescovo per l’esecuzione dell’esorcismo. Il rito viene compiuto dall’anziano e preparato sacerdote Padre Merrin con l’assistenza dello stesso Karras. L’ esorcismo si rivelerà lungo e doloroso. Alla fine padre Merrin riconosce il demone Pazuzu che possiede Regan e scatena lo scontro finale tra il male e il bene all’interno della ragazzina. Regan torna alla normalità, ma l'anziano esorcista muore per apoplessia e padre Karras, a sua volta posseduto, si butta dalla finestra.