Gjergj Kastrioti è nato in Kruje da Gjon Kastrioti, signore dell'Albania centrale, che venne obbligato dai Turchi di rendere omaggio (pagare tributi) all'Impero. Per assicurare la fedeltà dei dominatori locali il Sultano prese suo figlio come ostaggio e lo portò nella sua corte. Gjergj Kastrioti partecipò alla scuola militare nell'Impero Ottomano e venne chiamato Iskander Bey che in turco significa Lord Alexander. 

Si distinse come uno dei migliori ufficiali in diverse campagne turche sia in Asia Minore che in Europa, ed il Sultano lo nominò Generale. Egli combattè persino contro greci, serbi ed ungaresi, ed alcuni dissero che utilizzava segreti legami con i ragusani e veneziani. Il Sultano Murat II gli diede il titolo di Vali, che gli diede la possibilità di diventare governatore generale di alcune province dell'Albania centrale. Egli venne rispettato ovunque, ma sentiva la mancanza della sua città. Nel 1443, durante la battaglia contro gli ungheresi di Hunyadi, egli abbandonò l'esercito turco e catturò Kruja ed ottenne il trono del padre nell'Albania centrale. Sopra il castello egli alzò la bandiera albanese, di un rosso cangiante con sopra stampato la doppia testa nera di un'aquila, e pronunciò ai suoi connazionali questa famosa frase:

 "Non vi ho portato la libertà, Io l'ho trovato qui, tra di voi". 

Egli riuscì ad unire tutti i principi albanesi nella città di Lezha (nel 1444) che così combatterono contro i Turchi. Durante i successivi 25 anni, egli combattè continuamente con forza rara e coraggio per sconfiggerli. Nel 1450 l'esercito turco venne guidato dal Sultano Murad II in persona, che morì dopo la sua sconfitta nella via di ritorno. Poi nel 1466 e nel 1467 Mehmed II, il conquistatore di Costantinopoli, guidò i turchi contro Skenderbeg, ma fallì persino lui. L'Impero Ottomano tentò di conquistare Kruja 24 volte e fallì tutte le 24 volte. Le forze armate di Skenderbeg suscitarono molto successo nel rispetto e nella ammirazione dello stato pontificio, Venezia e Napoli, entrambe minacciate dalla sua grandezza. I guerrieri albanesi giocarono un ruolo di destrezza con una grande quantità di esperienze politiche e diplomatiche occupandosi con i tre stati italiani. Sperando di rafforzare ed espandere il Cristianesimo nei Balcani, loro fornirono a Skendebeg dei soldi, offrendogli rifornimenti ed a volte offrendogli le loro truppe. Un sostenitore potente e consistente fu Alfonso il Magnanimo (1416-1458) ed Aragone re di Napoli, che decise di tenere Skenderbeg sotto la sua protezione nel 1451, che riuscì ad ottenere la sua seconda vittoria contro Murad II. In aggiunta alle assistenze finanziarie, il re di Napoli fornì il leader albanese di truppe e forza militare. Come un difensore attivo dei cristiani nei Balkani, Skenderbeg si occupò anche della sicurezza politica di quattro papi, uno di loro era Pio II (1458-1464). Scosso profondamente dalla caduta di Costantinopoli nel 1453 Pio II tentò di organizzare una nuova crociata contro i turchi, di conseguenza egli fece di tutto per far avere a Skenderbeg il suo aiuto, come i due suoi predecessori fecero prima di lui, Nicholas V e Calixtus III. Questa politica continuò dal suo successore, Paul II (1464-1473). Per un quarto di secolo egli ed il suo paese impedirono ai turchi di invadere l'europa cattolica dell'ovest. 

Dopo la sua morte naturale accaduta nel 1468 a Lezha, i suoi soldati resistettero ai turchi per i successivi 12 anni. Nel 1480 l'Albania venne conquistata dagli Ottomani. Quando i turchi trovarono la tomba di Skenderbeg a San Nicola, chiesa di Lezha, la aprirono e presero le sue ossa come talismani di fortuna. Nel 1480 i turchi invasero l'Italia e conquistarono la città di Otranto.

Skenderbeg oggi è l'eroe nazionale dell'Albania. Molti musei e monumenti sono eretti in suo onore, tra cui il Museo di Skenderbeg nel suo famoso castello a Kruja.