STEROIDI DA NEBULIZZARE

A.      Kantar (Bergamo)

(Consensus Conference “Current best practice for neluliser treatment” – Verona, 12-13 luglio 2002)

L'aerosolterapia con nebulizzazione presenta molti vantaggi nel trattamento delle patologie respiratorie. I farmaci possono essere somministrati direttamente al loro sito d'azione nelle vie aeree offrendo un effetto efficace e rapido (pur con moderate quantità di farmaco) riducendo così l'esposizione al farmaco delle parti non interessate dal processo patologico e, di conseguenza, gli effetti collaterali.

La deposizione del farmaco nel polmone è un complesso processo che dipende da tre fattori principali:

1) il paziente,    2) il device (nebulizzatore),   3) il farmaco.

Nel corso della nebulizzazione la maggior parte del farmaco viene dispersa all'esterno o rimane nell'apparecchio (ampolla), una piccola quantità si deposita nell'orofaringe e il resto raggiunge le vie aeree. Il nebulizzatore ideale dovrebbe essere in grado di ridurre la quantità di farmaco perso e aumentare la quota di farmaco respirabile.

Le caratteristiche chimico-fisiche della formulazione farmacologica, il suo comportamento nel corso della formazione dell'aerosol e nelle vie aeree, la biodisponibilità, il suo metabolismo e gli effetti extra polmonari sono tutti fattori da considerare in vista della somministrazione. Il farmaco ideale per la nebulizzazione dovrebbe avere una buona solubilità, non deve venire modificato nel corso della nebulizzazione, deve avere dimensioni ridotte delle particelle nebulizzate, minimo assorbimento a livello della mucosa dell'orofaringe e gastrointestinale e/o rapida metabolizzazione in metaboliti con scarsa attività dopo l'assorbimento.

Mentre per steroidi utilizzati in polvere o spray sono stati ideati mezzi idonei all'inalazione, per la nebulizzazione non esistono apparecchi specifici per ciascun farmaco. Abitualmente la nebulizzazione degli steroidi è un approccio terapeutico diffuso, ma spesso utilizzato in modo empirico in virtù della mancanza di una chiara evidenza scientifica (evidence-based) del suo funzionamento. Chi abitualmente prescrive steroidi per nebulizzazione ignora i dati relativi alla capacità che lo strumento ha di nebulizzare il farmaco impiegato (drug device matching), le caratteristiche e il comportamento del farmaco da nebulizzare così come la quantità di farmaco in grado di raggiungere le vie aeree e in particolare le basse vie.

La scelta dell'apparecchio per nebulizzare uno specifico farmaco da utilizzare per un bambino affetto da una specifica patologia respiratoria non è codificata. Infatti si rimane piuttosto confusi se non ingannati di fronte all'aumentare delle possibili scelte dell'apparecchio (scelta spesso lasciata al paziente o al farmacista) e del farmaco da preferire per la carenza di dati fondati su evidenza scientifica. Questo impiego basato sull'esperienza empirica e sull'offerta del mercato spesso rende la terapia non solo inefficace ma anche dannosa.

Diversi fattori possono influenzare la quantità di farmaco nebulizzato e le dimensioni delle particelle nebulizzate per ogni nebulizzatore tra i quali l'ampolla (forma e dimensione) e il compressore (velocità del flusso).

I vantaggi di utilizzare nebulizzatori con flussi elevati è quello di ottenere particelle più piccole e tempi di nebulizzazione più brevi. Ma, erogando di preferenza le particelle più piccole,  quelle di dimensioni maggiori, che spesso sono quelle che contengono più farmaco, non vengono erogate restando nell'ampolla.

Durante la nebulizzazione di un farmaco in soluzione, la miscela è omogenea e con ogni probabilità ogni particella della soluzione contiene il farmaco nella stessa concentrazione. Nel caso della nebulizzazione di un farmaco in sospensione, le particelle di un farmaco in una sospensione si rivestono di una pellicola di liquido (diluente) con un incremento significativo del loro diametro e quindi il farmaco sarà presente solo nelle particelle di grandi dimensioni.

A disposizione del Pediatra esistono oggi in commercio tre molecole di steroidi per nebulizzazione:

beclometasone dipropionato,

budesonide

flunisolide.

Poiché gli steroidi sono liposolubili, la loro solubilità in acqua è ridotta e cambia a seconda della molecola. La liposolubilità varia marcatamente tra i vari corticosteroidi inalatori; le implicazioni teoriche e pratiche sono molteplici (Tabella 1). La diminuzione della solubilità in acqua implica che la miscela che si forma è comunque una dispersione disomogenea, con le molecole di farmaco avvolte dall'acqua. Questo processo comporta che il farmaco sia contenuto esclusivamente in particelle disomogenee di grande diametro. Le particelle di maggior diametro che contengono il farmaco non vengono erogate poiché queste tendono a scontrarsi con il deflettere "baffle" del nebulizzatore e così tali particelle ricircolano dentro l'ampolla mentre quelle di diametro più piccolo, che contengono poco farmaco, vengono erogate. Gli steroidi con aumentata solubilità in acqua formano una "quasi" soluzione e tale fenomeno favorisce l'erogabilità del farmaco. Diverso è il caso per gli sferoidi con scarsa solubilità (elevata lipofilia) dove questo processo è ostacolato al punto da compromettere l'erogazione del farmaco.

TABELLA 1

L'idrosolubilità differisce marcatamente tra i vari Corticosteroidi inalatori.

La maggior solubilità in acqua rende flunisolide il più idoneo ad essere nebulizzato in piccole particelle. Il punto cruciale di un aerosol è infatti che le particelle siano sufficientemente piccole da poter penetrare fino alla periferia dell'albero bronchiale. Le particelle inalate di diametro aerodinamico maggiore di 5 u-m tendono a deporsi per impatto inerziale, rimanendo nella cavità orofaringea, mentre quelle con diametro aerodinamico minore di 5 pn si distribuiscono depositandosi nelle regioni tracheobronchiali e polmonari.

Con l'impiego dal 1970 della tecnica basata sul laser per la misurazione della grandezza delle particelle nebulizzate sono stati ampiamente raccolti dati relativi alla valutazione della performance di questi apparecchi. Attualmente, utilizzando questa metodica, quasi tutti i nuovi apparecchi riportano la MMAD riferita però alla soluzione fisiologica e non ai tarmaci che vengono utilizzati. Tenendo presente che la maggior parte degli steroidi è in forma di sospensione e non di soluzione, le informazioni ottenute con la tecnica laser risultano ingannevoli. La valutazione della grandezza delle particelle del farmaco in sospensione non dovrebbe essere fatta con metodi a laser poiché molte particelle prodotte durante la nebulizzazione, e quindi misurate con il laser, possono non contenere il farmaco. Infatti l'ERS nelle Nebulizer Guidelines sostiene l'inattendibilità della tecnica laser nella valutazione della performance dei nebulizzatori. La stessa task torce ha individuato tra i metodi più attendibili per la valutazione delle dimensioni delle particelle nebulizzate l'impatto inerziale "cascade impaction".

Nonostante il diffuso uso in Italia degli sferoidi per nebulizzazione, non  è ancora nota la quantità di farmaco nebulizzata in particelle respirabili. In recenti studi, abbiamo confrontato l'erogazione del flunisolide versus beclometasone dipropionato e budesonide utilizzando due nebulizzatori pneumatici (Nebula e BimboNeb). È stata valutata la mediana del diametro aerodinamico di massa e la quantità di farmaco erogato come particelle respirabili mediante impatto inerziale utilizzando un multistage impinger di vetro (MSLI). In questo apparecchio l'aerosol passa attraverso una serie di quattro camere, connesse tra loro, ciascuna contenente una piastra su cui si depositano le particelle. Le particelle più piccole riescono a raggiungere l'ultima camera ed un filtro terminale raccoglie quelle di dimensioni piccolissime. Ogni piastra del MSLI conteneva metanolo per dissolvere le particelle del farmaco che si erano depositate e per prevenire la perdita di particelle del farmaco dalla piastra. La quantità di farmaco raccolta in ogni parte è stata misurata mediante HPLC. Inoltre in questi studi è stata stimata la quantità di farmaco in grado di deporsi nelle vie aeree usando un simulatore del respiro pediatrico. Questo strumento permette di simulare e regolare il volume corrente, la frequenza della respirazione e la durata dell'inspirazione. Per i nostri studi abbiamo utilizzato un volume corrente di 150 ml, una frequenza di 20 respiri per minuto e una durata dell'inspirazione pari al 40% di un atto respiratorio completo. I risultati mostrano che la formulazione di flunisolide viene meglio nebulizzata in particelle più piccole rispetto agli altri due farmaci (Tabelle 3 e 4). Questa differenza è da attribuire alla superiore solubilità del flunisolide.

Inserire fig tabella 3

Alla luce  delle  problematiche discusse è evidente come l'inefficacia cllnica di molte terapie erogate per via aerosolica sia da attribuirsi più alla inadeguata dose di farmaco che raggiunge le vie aeree che alla reale inefficacia della molecola steroidea. E altresì noto che l'efficacia terapeutica riportata nei bambini piccoli è da attribuire, a volte, alla quantità di farmaco assorbito e trasformato in metaboliti attivi, come nel caso del BDP. Quindi senza la precisa informazione sulla dose del farmaco respirabile erogata, i risultati degli studi clinici potrebbero essere interpretati non correttamente, compromettendo, in definitiva, l'ottimizzazione dell'efficacia della terapia aerosolica. Per tali motivi risulta quindi determinante, sia ai fini pratici che di ricerca, conoscere esattamente la dose di principio attivo assunto dal paziente in base ai differenti tarmaci ed apparecchi utilizzati.

Inserire fig. tabella 4