EFFETTI TERAPEUTICI DEGLI STEROIDI

I corticosteroidi somministrabili per via inalatoria (CSI) sono i più potenti farmaci antinfiammatori delle vie aeree oggi disponibili; essi agiscono legandosi ai recettori cellulari per i glucocorticoidi delle cellule epiteliali ed endoteliali delle vie aeree (1,2) e il loro principale effetto, almeno nell'asma, sarebbe dovuto alla loro capacità di inibire la trascrizione delle citochine, responsabili dell'influsso polmonare di cellule infiammatorie (3, 4). L'efficacia terapeutica (tab. ILI) è ampiamente documentata (5, 6) sia in vitro (mediante studi istologici e biochimici da biopsia e da lavaggio broncoalveolare), sia in vivo.

EFFETTI SULLE CELLULE INFIAMMATORIE

I CSI inibiscono il rilascio dei mediatori dai macrofagi alveolari e dagli eosinofìli e riducono il numero degli eosinofìli circolanti e il livello plasmatico di ECP; pur non essendo efficaci nell'inibire il rilascio di mediatori dalle mastcellule, riducono comunque, dopo trattamenti protratti, il numero di mastcellule mucosali nelle vie aeree (6, 7).

EFFETTI SULL'EPITELIO ED ENDOTELIO RESPIRATORI

I CSI hanno azione inibitoria sull'aumento di permeabilità vasale indotto dai mediatori della flogosi, con un effetto diretto sulle venule postcapillari dell'epitelio respiratorio, per cui il trattamento regolare con CSI riduce la patologica presenza di proteine plasmatiche nel liquido di lavaggio broncoalveolare (8). I CSI riducono la produzione di muco nelle vie aeree, probabilmente per un effetto diretto sulle ghiandole sottomucose, e ripristinano l'integrità dell'epitelio e il normale rapporto fra cellule ciliate e "goblets cells". I CSI aumentano l'espressione dei β-recettori polmonari, per aumento della trascrizione genica; questo effetto induce un aumento della responsività ai farmaci broncodilatatori β-stimolanti, ma soprattutto contrasta la "down regulation" o subsensibilità dei β-recettori che può verificarsi dopo trattamenti protratti con tarmaci β-agonisti (9).

EFFETTI SULL'IPERREATTIVITÀ DELLE VIE AEREE

I CSI non hanno effetti diretti sulla contrattilità della muscolatura bron-chiale, ma il loro uso riduce l'iperreattività bronchiale (IB) agli stimoli diretti e in-diretti. Nei test di scatenamento con allergeni, i CSI riducono la risposta tardi-va e il conseguente successivo aumento dell'iperreattività (10), ma non sono do-tati di alcun effetto sulla risposta precoce (11), se non dopo lunghi periodi di trat-tamento, probabilmente per la riduzione della flogosi.

Il trattamento protratto (2-6 mesi) con CSI riduce anche la reattività bronchiale agli stimoli aspecifici (ad es. istamina e metacolina), sia nell'adulto che nel bambino, ma con una notevole variabilità interindividuale. La premedicazione con una singola dose di CSI non protegge dall'asma indotta dall'esercizio fisico, ma l'effetto protettivo si rende evidente dopo 2-3 settimane di trattamento. L'effetto dei CSI sull'IB è probabilmente legato alla riduzione della flogosi, perché le alterazioni strutturali delle vie aeree (ispessimento della membrana basale e iperplasia della muscolatura liscia), quando presenti, sembra che siano comunque irreversibili.

EFFETTI CLINICI

Numerosi studi clinici controllati hanno dimostrato che i CSI sono altamente efficaci nel controllare i sintomi clinici indotti dalla flogosi amatica e nel ridurre la frequenza delle riesacerbazioni  (vedi tabella 1 ).

L'efficacia terapeutica dimostrata e la nozione che la flogosi è presente anche quando i sintomi clinici sono lievi o inapparenti hanno portato ad usare i CSI sempre più diffusamente e precocemente (12). All'inizio, infatti, i CSI sono stati usati nell'asma per eliminare o ridurre l'uso di CS sistemici nei pazienti con asma cronico grave, e il successo terapeutico di queste scelte ne ha consolidato l'indicazione; successivamente i CSI sono stati sempre più usati con buoni risultati anche nell'asma medio-lieve, per cui l'uso di questi farmaci si è grandemente diffuso, tanto che oggi nelle linee-guida nazionali e internazionali di terapia dell'asma l'uso di CSI è raccomandato in tutti quei pazienti (adulti e bambini) che necessitano dei β2-agonisti più di una volta a giorno.

I CSI sono efficaci in tutti i pazienti con asma, indipendentemente dall'età e dalla gravità della malattia, e la loro efficacia, a parità di tutte le altre condizioni, è tanto più alta quanto più precoce è l'inizio del trattamento rispetto all' esordio della malattia. Studi paralleli su pazienti con asma recente hanno ad esempio dimostrato che i soggetti trattati con CSI (a dosaggio medio) avevano score clinici, uso di β-agonisti e picco di flusso mattutino e serale nettamente migliori rispetto al gruppo parallelo trattato solo con β-agonisti (13). E, ancora, dato questo molto significativo, queste differenze erano ancora più evidenti nei controlli eseguiti dopo due anni di trattamento (14, 15). Altri studi hanno poi confermato (16) che il trattamento precoce in pazienti con asma lieve li rendeva asintomatici già dopo qualche mese di trattamento, diversamente da quanto osservato in pazienti comparabili, ma nei quali l'asma era iniziato da più di tre anni.

Il miglioramento clinico indotto dai CSI è dose-dipendente, come hanno dimostrato diversi studi (17) su soggetti con asma medio-grave, in cui il passaggio da dosi medie (inefficaci) a dosi più elevate ha portato a un buon controllo della malattia, quale invece l'uso protratto di beta2stimolanti non era riuscito a determinare. Nei pazienti con asma lieve, invece, possono essere efficaci anche dosi basse di CSI. L'effetto terapeutico dei CSI si rende evidente dopo qualche settimana di trattamento (19); il miglioramento sintomatologico e delle funzioni respiratorie precede generalmente la riduzione dell'IB, per cui i soggetti in trattamento con CSI devono essere regolarmente monitorati con i tests di broncoreattività, anche dopo avere ottenuto il miglioramento clinico e funzionale, prima che il trattamento con CSI venga ridotto o sospeso.

I CSI sono oggi proposti nella terapia dell'asma notturno persistente, che rappresenta una manifestazione peculiare della flogosi bronchiale. E stato dimostrato (20) che dopo 1-2 settimane di trattamento, i CSI sono più efficaci dei beta2agonisti tradizionali (short-acting) nel ridurre i sintomi notturni, il numero di risvegli e anche la variabilità diurna delle funzioni respiratorie (morning deep) evidenziata con la misurazione del picco di flusso. Mancano a tutto oggi confronti con i nuovi β2-stimolanti long-acting (salmeterolo), che per le loro caratteristiche farmacocinetiche si propongono come una valida alternativa per il controllo dell'asma notturno.

Come già detto i CSI agiscono sopprimendo la flogosi asmatica, ma è necessario un uso regolare perché l'effetto terapeutico persista (21); alla sospensione, specie se precoce, corrisponde infatti in genere una ripresa dei sintomi e un aumento dell'IB. È stato dimostrato anche nell'asma medio-lieve che, mentre dopo sei settimane di trattamento alla sospensione della terapia si verifica entro 7-10 giorni una ripresa sintomatologica, quando invece il trattamento viene protratto per almeno 10-12 settimane, l'asma e l'IB si mantengono normali per un lungo periodo anche dopo la sospensione della cura.

La possibilità di ottenere nell'asma medio-grave la riduzione o l'eliminazione della dipendenza dai corticosteroidi sistemici è stato il primo obiettivo perseguito con l'uso di sferoidi topici per via inalatoria.

L'effetto risparmio è stato dimostrato con certezza per tutti i CSI ora in uso (22); già a dosi medie i CSI (beclometasone, flunisolide. fluticasone e budesonide) sono capaci, quando usati per periodi lunghi (in media 6 mesi) di consentire la sospensione dei corticosteroidi sistemici (CSS) in circa il 25 dei pazienti, e  una riduzione drastica (± il 50) della dose di CSS nella metà dei soggetti, ottenendo nel contempo un miglioramento significativo delle funzioni polmonari.

Con le dosi alte (ad es. 1600 mg di beclometasone), tutti i soggetti hanno ridotto l'uso di CSS e il 40 ha potuto sospenderli del tutto; anche nei soggetti non pienamente responsivi si è ottenuto comunque un netto miglioramento della sintomatologia clinica e delle funzioni polmonari. Risultati altrettanto soddisfacenti sono stati osservati con il fluticasone, alla dose di 1000 ug/die per 4 mesi; oltre il 60 dei pazienti ha potuto sospendere i CSS.

L'effetto risparmio sulla dipendenza ai CSS è stato dimostrato anche in età infantile (23); molto interessanti sono i risultati ottenuti in un gruppo di 36 bambini di età inferiore a tre anni, con asma grave steroido-dipendente. Il trattamento per 16 settimane con budesonide ad alto dosaggio (1000 ug/die) ha consentito la riduzione o addirittura la sospensione dei CSS nell'80 dei soggetti, e comunque in tutti si è verificato un netto miglioramento degli score cimici e una riduzione dell'uso di broncodilatatori: non sono stati osservati e descritti effetti collaterali sistemici. Valutando a posteriori i dati della letteratura, si può concludere che i CSI hanno un effetto risparmio; c'è correlazione fra dose necessaria di CSS e dose di CSI capace di ridurla. Dai risultati degli studi pubblicati appare evidente che i CSI sono efficaci già a dosaggio medio (beclometasone = 400 ug, o dosi equivalenti degli altri CSI) nei casi dipendenti da basse dosi di CSS, mentre sono necessari alti dosaggi di CSI allorché la dipendenza dai CSS comporta, per il controllo della malattia, dosi elevate (superiori a 2 mg/kg/die di prednisone).

Il tempo necessario per ottenere l'effetto risparmio è lungo, generalmente superiore a 10-12 settimane, il che rende difficile valutare se e quanto si riducono, con il passaggio ai CSI, i segni generali di ipercorticismo iatrogeno.

I CSI sono efficaci a qualunque età e nei bambini, anche piccoli, il trattamento con CSI migliora sensibilmente sia gli score clinici che le funzioni respiratorie, con un buon controllo della malattia, che può persistere anche dopo la sospensione del trattamento. Come negli adulti, la dose di farmaco richiesta per ottenere il controllo della malattia può variare a seconda della gravita; è certo comunque che l'effetto terapeutico è nettamente migliore quando il trattamento viene iniziato precocemente, entro due anni dalla comparsa della malattia.

Almeno in teoria, i CSI possono ridurre l'evoluzione verso lo stato ostruttivo irreversibile delle vie aeree che si verifica nel tempo nei soggetti con asma non controllato.

Nei bambini, studi recenti a lungo termine (24-26) fanno supporre che il trattamento precoce con CSI possa prevenire il rimodellamento patologico delle vie aeree che si verifica nel tempo allorché la flogosi è persistente, modificando così in meglio la storia naturale della malattia. 

Per quanto riguarda infine la mortalità per asma acuto grave, mancano prove certe sull'efficacia  dei CSI, mentre sono numerose le segnalazioni che riportano indici di     mortalità per asma acuto fatale più       bassi nei soggetti in trattamento con CSI.