Il Re. 2001 era in pratica il precedente Re 2000 rimotorizzato con il propulsore in linea della Daimler Benz, riprodotto anche su licenza dall'Alfa Romeo, da 1.175 cavalli raffreddato a liquido.
Il prototipo volò per la prima volta nel luglio 1940, ma a causa della presenza dei serbatoi nelle ali, come il precedente, si ebbero dei ritardi per l'effettuazione di modifiche richieste dai tecnici ministeriali, per cui i primi esemplari entrarono in linea nel giugno 1941. Nel frattempo venne realizzata una nuova versione, denominata Re. 2001 bis, dotata di radiatori interamente integrati nelle ali, la quale dette ottimi risultati, tra cui una velocità massima di ben 60 km/h superiori alla versione standard.
Nel 1942, data la carenza di motori tedeschi, in preferenza assegnati ai caccia della Macchi, ne venne realizzata una versione spinta dall'Isotta-Fraschini Delta, un motore dodici cilindri a V raffreddato ad aria da 840 cavalli, ma questa versione non ebbe seguito.
Il Re. 2001 era armato con quattro mitragliatrici, due da 12.7 mm sul motore e due da 7.7 mm nelle ali. Furono realizzate anche la versione CN (Caccia Notturna) in cui le due armi da 7.7 mm vennero sostituite con due cannoncini da 20 mm in gondole e quella CB (Caccia Bombardiere) in grado di trasportare una bomba da 100, 250 o anche 640 kg. Infine venne realizzata la versione "navalizzata", in previsione dell'utilizzo sulle due portaerei in costruzione, Aquila e Sparviero .
L'aereo venne prodotto in 237 esemplari che operarono prevalentemente nel Mediterraneo e, come CN, sul territorio metropolitano, dove i due cannoni da 20 mm li rendevano adatti ad attaccare efficacemente i grandi bombardieri americani.
Al termine delle ostilità esistevano ancora cinque Re 2001, che operarono ancora nell'Aeronautica Militare per alcuni anni.