Annette O'Toole è nata a Huston, Texas nel 1952; ha inizato ad avere velleità artistiche a soli tre anni, quando ha iniziato a studiare danza. A tredici anni si è trasferita con la sua famiglia a Los Angeles , dove, ovviamente, ha preso lezioni di recitazione. Il suo primo grande lavoro lo ha avuto nel 1975, come co-protagonista del film Smile. Sul grande schermo è apparsa inoltre in 48 ore, inisieme a Nick Nolte, in Here on Earth e Cross my Heart.
Ha ricevuto una nomination all'Emmy e al Golden Globe per la sua interpretazione di Rose Kennedy nella miniserie The Kennedys of Massachussets. Da ricordare inoltre le sue apparizioni in  Jewels di Danielle Steel e It di Stephen King.
Oltre a Nash Bridges, Annette O'Toole ha lavorato come guest-star a numerose serie televisive, tra cui Law and Order e Fraser. 
Al momento è impegnata sul set di Smallville, dove interpreta la madre del giovane Clark Kent; un ritorno alle origini, per Annette, che già era stata Lana Lang in Superman III.		 Annette O'Toole Interpreta Lisa, la prima moglie di Nash e madre di Cassidy. Durante le prime stagioni ha un ruolo centrale, salvo poi emigrare in Francia per motivi culinari. Lisa è infatti un'impareggiabile chef, particolarmente abile nei dolci: tenterà più volte di mettere su una propria azienda, districandosi tra truffatori e disonesti collaboratori grazie alla gentile collaborazione di Nash.

Durante tutti gli episodi della prima stagione è in realtà molto dura con l'ormai ex marito: gli rimprovera di non esserci a sufficienza per la figlia, accusa Nash di soffocare la sua vita privata, si comporta da vera ex moglie in una separazione difficile. In seguito la situazione evolve in un ritorno di fiamma che vedrà riemergere il primo amore dellla gioventù: sesso sul cofano della Barracuda.

Lisa riapparirà durante la quarta stagione, seriamente intenzionata a sposare un famoso chef francese, Henri, ma costretta a ritornare a San Francisco per formalizzare il proprio divorzio: è infatti ancora sposata con Nash.

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