La distanza complessiva era, anzi è di 3.755 km (2.347 miglia).

La strada fu pensata, voluta e creata da Cyrus Stevens Avery, un ricco uomo d' affari di Tulsa Oklahoma. Egli ebbe l'idea di collegare il Middle West con la California attraverso una strada che passasse per il suo stato in modo da promuoverne lo sviluppo economico e sociale. Infatti il tracciato della Route 66 non corrisponde al tratto più breve tra i due punti estremi, ma il percorso proposto presentava indubbi vantaggi, era in gran parte pianeggiante e più facilmente agibile in inverno poiché attraversa la la parte più a sud del paese.

In questi stessi anni lo sviluppo dell'automobile era diventato inarrestabile, nel 1910 in tutti gli stati dell'Unione si contavano 180.000 automezzi, nei dieci anni successivi furono messi sulla strada oltre 17 milioni tra auto, camion e autobus, l'esigenza di una rete viaria adatta non era più rimandabile. L'unico percorso automobilistico tra le due coste era stato aperto nel 1912, la Lincoln Highway che collegava New York con San Francisco attraverso St. Louis, Denver e Salt Lake City, più meno l'attuale I-80. Dovendo però questa strada valicare le Rocky Mountains molto a nord risultava di difficile manutenzione e spesso inagibile per diversi mesi all'anno. La proposta sostenuta dal comitato di Stevens fu accolta.

Al momento della suo battesimo la Route 66 era pavimentata solo per brevi tratti e semplicemente collegava i percorsi dei vecchi Trail degli indiani e dei pionieri nei diversi stati. Ad esempio, per percorrere le 103 miglia tra la fattoria di Stevens a Tulsa e Oklahoma City ci volevano non meno di sei ore di guida su un fondo sconnesso e polveroso che metteva a dura prova sia i viaggiatori che gli automezzi.
Le amministrazioni locali si impegnarono subito a migliorarne la percorribilità ma ci volle più di un decennio perché diventasse totalmente agibile al crescente traffico automobilistico in tutte le stagioni dell'anno.

Cyrus Stevens considerò fin dall'inizio la Route 66 come un potente strumento di sviluppo per l'Oklahoma e ne organizzò un lancio pubblicitario in grandissimo stile.
Durante la seconda metà del 1927 venne organizzata una maratona podistica da Los Angeles a New York attraverso la Route 66, la "Bunion Race", con grande risonanza nella stampa nazionale ed internazionale ed un premio al vincitore di ben 25.000 dollari, una cifra enorme per l'epoca.

Il 4 Marzo 1928 partirono da Los Angeles ben 275 partecipanti ma appena dopo pochi giorni di marcia ne rimasero meno di un terzo. La corsa si rivelò subito massacrante e l'organizzazione incontrò presto grosse difficoltà ad assistere i partecipanti lungo un percorso ancora scarsamente abitato e in mezzo ai deserti della California.
La partecipazione della popolazione e della stampa fu comunque entusiasta ed il successo enorme. Già in Texas un indiano Cherokee ventunenne di nome Andy Payne prese stabilmente la prima posizione affiancato in Oklahoma da Peter Gavuzzi un italiano di Southampton, Inghilterra, di un paio d'anni più vecchio e veterano di maratone internazionali. I due maratoneti raggiunsero Chicago insieme e proseguirono verso New York sempre in testa alla "Bunion Race" finchè in Ohio Gavuzzi fu fermato da una banale infezione. Andy Payne tagliò il traguardo da vincitore a New York insieme ai 53 partecipanti rimasti in gara dopo 87 giorni e 3.422 miglia percorse attraverso tutto il continente.
Payne tornò con il premio in Oklahoma, acquistò una fattoria per i suoi genitori, si pagò gli studi e divenne funzionario della Suprema Corte dello stato.

Nel 1934 le tempeste di sabbia ed una straordinario periodo di siccità durato alcuni anni (The Dust Bowl) spinsero centinaia di migliaia di Farmers dell'Oklahoma, gli Okies, sulla Route 66 al grido di "o la California o la rovina". Nel 1939 John Steinbeck descrisse questo periodo nel suo capolavoro "Furore", definendo la Route 66 come la Mother Road, la Strada Madre. La Route 66 divenne subito una leggenda.

Nel 1938 venne completata la pavimentazione della Route 66 da Chicago a Los Angeles rendendola finalmente percorribile dalle automobili in tutte le stagioni dell'anno. Può sembrare oggi banale ma allora l'evento fu salutato come un eccezionale progresso tecnologico. Il risultato fu reso possibile dal piano di sostegno all'occupazione, il New Deal del presidente Roosvelt, che negli anni peggiori della crisi economica impiegò diverse centinaia di migliaia di lavoratori provenienti da tutti gli stati dell'Unione per la costruzione della strada. Molti di loro si stabilirono definitivamente lungo il percorso della strada e quelli che tornarono nei loro stati di origine contribuirono alla fama della Route 66.

Finita la guerra milioni di americani, percorsero la Route 66 da Est a Ovest per stabilirsi nel nuovo Eldorado della California che aumentò i suoi abitanti del 40 % in tre anni e li quadruplicò in un ventennio. La Route 66 divenne sinonimo di avventura e di fuga dal presente verso un futuro migliore e per molti di quei viaggiatori il sogno si avverò. Uno di loro, Bobby Troup, durante il trasferimento con la famiglia scrisse una canzone "Get your Kicks on Route 66" che vendette a Nat King Cole appena a Los Angeles.
Il motivo ebbe un successo strepitoso e Bobby divenne ricco e famoso immediatamente.

Negli anni successivi alla guerra la produzione automobilistica aveva ripreso vigore con quasi 4 milioni di automezzi costruiti all'anno. Lo sviluppo economico e la motorizzazione di massa spinsero sempre più americani sulla Route 66 che in breve divenne insufficiente. Il traffico ed il numero di incidenti stradali avevano raggiunto livelli ormai inaccettabili.

Nel 1956 una legge federale fortemente sostenuta da Eisenhower, il Mc Donald Plan, decretò il rifacimento delle vecchie Route e la loro trasformazione in moderne Interstate Highways a più corsie.
Un'impresa ciclopica che richiese più di due decadi per essere completata ma che segnò progressivamente la fine della Route 66 e del mondo che le ruotava intorno.

Il fatto che le Interstate presero piede per poter viaggiare più velocemente, fece diventare povero il lavoro di migliaia di officine, Motel e ristorantini caratteristici, tagliando fuori i piccoli paeselli che la Route 66 aveva ormai creato.
Tutto scomparve quasi completamente in meno di un decennio ma non tutti però si dettero per vinti… Alcuni proseguirono la loro vita ai margini della Route 66, isolati ma protetti dal mondo esterno in continua evoluzione, fermando quasi il tempo e conservando intatto lo spirito della vecchia Route 66.Ci volle però del tempo.
Negli anni 60 la Route 66 era ancora così popolare che la rete televisiva CBS le dedicò un serial televisivo interpretato da due avventurosi viaggiatori a bordo di una mitica Corvette che, pur progettata nel 1954 dalla Chevrolet, divenne presto l'emblema della strada.
Mai come nei suoi ultimi anni di servizio la Route 66 fu così famosa ed amata.

Nel 1985 fu completato l'ultimo tratto della Interstate I-40 presso Williams (Arizona) e non fu più necessario percorrere alcun tratto della vecchia Route 66 per raggiungere il Pacifico da Chicago.
La US 66 fu ufficialmente rimossa dal sistema delle highway il 27 giugno 1985.
Ci vollero cinque Interstate per rimpiazzare la Mother Road: I-55, I-44, I-40, I-15 e I-10.

La Route 66 è in un certo senso rinata e dal 1994 è passata sotto la protezione dell' amministrazione federale dei parchi come " monumento nazionale." per la gioia di chi sa ancora apprezzare lo spirito del viaggiare. La strada viene rivalutata come “Strada di interesse storico”, tanto che ora viene denominata "Historic Route 66". E' l'unica strada al mondo diventata parco nazionale e con le sue 2,400 miglia è anche il più lungo mai istituito.