Gli aspetti naturalistici dei territori attraversati dalla Route 66 quali topografia, geologia, vegetazione e fauna, costituiscono elementi importanti del viaggio. In particolare nella prima parte, Illinois, Missouri e Oklahoma, gran parte del paesaggio è costituito da terre coltivate, più ad ovest si incontrano foreste, praterie in Texas e parte del New Mexico. Dopo Albuquerque il paesaggio è caratterizzato da scoscese montagne, rade praterie e veri e propri deserti interrotti solo raramente da insediamenti urbani o da profili di città.

Le particolarità del paesaggio non corrispondono generalmente ai confini degli stati o delle contee lungo il percorso della strada, i cambiamenti sono spesso molto graduali ma per semplicità si possono individuare sette diverse aree tra Chicago e Los Angeles, ognuna con specificità naturalistiche ben distinte. Ciascuna di queste ospita un diverso ecosistema sia per quanto riguarda la flora e la fauna che sono rimaste in gran parte ancora quelle originali.

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La U.S. Route 66 fu ufficialmente rimossa dal sistema delle highway nel 1985, quando assieme alle altre fu rimpiazzata dall' Interstate Highway System.