Sul versante di ponente della Valdichiana, contrapposto a Cortona ed adagiato su di un monte prospiciente la valle del torrente Esse, si erge Monte San Savino, antichissimo borgo nel quale sono stati rinvenuti molti segni di civiltà etrusca nel corso degli scavi condotti a fine '800 (loc. Castellare, Pastina e Vertighe) dall' insigne archeologo G.F. Gamurrini. Fecero seguito - come ricorda l' illustre poeta savinese Giulio Salvadori: 
Ciò accade sul finire del secolo XII, mentre la storia di Monte San Savino va progressivamente assestandosi lungo quel cammino che fu comune a molti paesi toscani: diviso anch' esso nelle due fazioni di guelfi e ghibellini, questi ultimi vi ebbero il sopravvento allorchè Monte San Savino venne in potere degli Ubertini signori di Arezzo. Ma, una volta passato sotto la giurisdizione fiorentina e guelfa nel 1306, gli aretini, delusi del perduto potere su quel fondamentale avamposto che si incuneava nel sud dello Stato di Siena, incalzarono sempre più da presso Monte San Savino, finchè il Vescovo d' Arezzo Guido Tarlati, per vaer il Monte dato asilo ai guelfi, ne fece abbattere, nel 1325, come si legge nella Cronica del Villani, le mura castellane: "... nell' anno dopo agli 11 maggio vi cavalcò il vescovo medesimo con le sue genti e trasse dal castello tutti gli abitanti, che erano più di mille, e fece disfare la terra".
Già dall' anno 1337 Monte San Savino era di nuovo abitato e passò dapprima sotto il dominio di Perugia, poi sotto quello di Siena e quindi (1384) di nuovo sotto quello di Firenze che vi mandò potetstà e vicari per l' amministrazione della giustizia.

Monte San Savino conobbe il suo massimo splendore nella seconda metà del '400 e nel '500 quando fiorì in questa Terra il nobile ramo della famiglia Ciocchi-Di Monte, originaria di Firenze e ricca di famosi giureconsulti e prelati come il cardinale Antonio, uno dei più influenti porporati del Rinascimento, carissimo a Giulio II e intimo dei papi di casa Medici.
Al nostro paese questi cercò ognora di assicurare la protezione medicea, finché suo nipote Giovanni Maria Di Monte fu eletto pontefice nel 1550 assumendo il nome di Giulio III. In seguito a questo evento il duca di Toscana Cosimo I De' Medici donò la città di Monte San Savino - assieme a Gargonza, Alberoro e Palazzuolo - col titolo di contea al fratello del papa Balduino di Monte. Estintasi nel 1569 con il figlio di Baldovino, Fabiano, la famiglia Di Monte, la cittadina tornò, pur continuando a mantenere diversi privilegi, sotto Firenze e nel 1570 divenne sede dell' importante vicariato di Valdichiana. Una nuova infeudazione vide passare Monte San Savino a partire dal 1604 sotto i marchesi Orsini che lo tennero fino al 1643 allorché esso divenne feudo personale (fino al 16679 di Mattias De' Medici, fratello del granduca Ferdinando II. Ne divenne quindi principessa la stessa consorte di Ferdinando II, la granduchessa Vittoria della Rovere. Alla morte della "magna ducissa" (1694) seguì un periodo di reggimento autonomo di Monte San Savino.
La cittadina passò definitivamente sotto il diretto dominio granducale nel 1748: il motu proprio dell' 8 febbraio di quell' anno ne faceva una nuova comunità con residenza di una vicario regio. Quindi, con il Regolamento del 14 novembre 1774, Monte San Savino aggregava alla propria comunità, oltre ai "popoli" di Alberoro, Gargonza e Palazzuolo anche quello di Montagnano. In epoca napoleonica, allorchè la Toscana venne divisa in tre grandi dipartimenti - dell' Arno, dell' Ombrone e del Mediterraneo - governati da un prefetto e da alcuni ufficiali, Monte San Savino fu compreso nel dipartimento dell' Arno.
Al plebiscito del 1860, su 1635 elettori savinesi, 1594 si dichiararono a favore dell'annessione della Toscana al Piemonte, 23 contrari, mentre i voti invalidati furono 18. Al referendum istituzionale del 2 giugno 1946, i voti per la repubblica furono 3231, quelli per la monarchia 1758, i non validi 481, tra cui 413 schede bianche. Con proprio decreto (22 luglio 1991) il Presidente della Repubblica ha concesso a Monte San Savino l' ambito titolo di Città, che viene accordato "a comuni insigni per ricordi, o monumenti storici... che abbiano convenientemente provveduto ad ogni pubblico servizio ed in particolare modo all' assistenza, istruzione e beneficenza".