Le terre del comune di Sefro probabilmente furono popolate fin da epoche remote, ma notizie certe di insediamenti si hanno solo dal medioevo. In quest'epoca infatti Sefro conobbe il suo sviluppo legato soprattutto ad uno stretto rapporto preferenziale con Camerino (pur trovandosi il paese sotto la giurisdizione della Diocesi di Nocera Umbra).
Nei primi anni del '200 Sefro si costituì in Comune, appena in tempo per ospitare i Camerinesi reduci dal sacco della loro città nel 1259 ad opera dei ghibellini. Da qui i Camerinesi, sotto la guida di Ranieri della Rocca di S. Lucia prima, e di Gentile I Da Varano poi, poterono tornare alla riscossa e riprendersi la loro città.
Sempre in quest'epoca, qui si rifugiò, per circa due anni, in alcune grotte sul monte Grestaio, il Beato Bernardo Quintavalle da Assisi per sfuggire alla persecuzione. A Sefro furono sempre riconoscenti il Comune di Camerino che lo riconobbe come Terra Raccomandata, ed i Signori Da Varano di quella città (come si può tuttora leggere negli Statuti del Comune di Sefro risalenti al 1423). Sefro rimase dunque legato a Camerino per secoli, pur godendo di una particolare autonomia.
Dalla lunga storia sono pervenute fino ad oggi numerose testimonianze artistiche fra le quali si ricordano soprattutto i resti del castello medievale nel capoluogo, detto dei Varano, recentemente restaurato, e numerosi edifici civili risalenti ai secoli XIII-XV. Numerose opere d'arte sono presenti sia a Sefro nella chiesa parrocchiale che conserva un Crocifisso ed una statua di San Sebastiano del XVI secolo, sia negli affreschi preziosi di Sorti e della chiesa della Madonna dei calcinari.
Ad Agolla sono presenti due notevoli edifici religiosi: la chiesa del cimitero che conteneva preziosi dipinti ad affresco oggi perduti e la parrocchiale di Santo Tossano dove si possono ammirare una bellissima crocifissione dipinta del XIV secolo ed una rarissima Via Crucis in terracotta policroma del XV secolo. Sempre ad Agolla infine, è visibile tuttora la struttura muraria, ampiamente rimaneggiata, di una conceria del XVI secolo.
