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Fino a qualche tempo fa si riteneva che il fattore di von Willebrand (vWF) facesse parte di una singola specie macromolecolare che possedeva sia l'attività coagulante del fattore VIII, che la capacità di promuovere l'adesione delle piastrine al tessuto vasale danneggiato. In realtà, oggi sappiamo che ciascuna attività biologica è associata ad una proteina specifica; il vWF è responsabile solamente dell'adesione piastrinica.
Il vWF circola nel plasma sottoforma di una serie di polimeri che sono costituiti interamente da una singola unità fondamentale. Il vWF multimerico presente nel plasma ha un peso molecolare pari a diversi milioni di daltons, le varie unità fondamentali sono tenute insieme da numerosi legami disolfuro. La sua composizione aminoacidica è caratteristica per l'elevato contenuto in cisteina, senza però che vi siano gruppi sulfidrilici liberi. Il vWF in circolo è costituito per circa il 15% da carboidrati; eventuali modificazioni della componente glucidica ne riducono la sopravvivenza e l'interazione con le piastrine. La proteina presenta una complessa struttura primaria con molte sequenze ripetitive e siti di potenziale polimorfismo.
Il vWF plasmatico svolge la duplice funzione di mediare l'adesione e l'aggregazione piastrinica e di servire come "carrier" del fattore VIII. Esso viene sintetizzato da cellule endoteliali e da megacariociti (i precursori delle piastrine localizzati a livello del midollo osseo). Nelle cellule endoteliali il vWF è contenuto in vescicole di deposito, i corpi di Weibel-Palade, mentre nelle piastrine lo si ritrova all'interno dei granuli alfa.
Nelle cellule endoteliali sono stati identificati i precursori ad alto peso molecolare. La forma a maggior peso molecolare (superiore a 300 kD) presente nelle cellule è detta pre-pro-fattore di von Willebrand, e contiene tre distinte regioni che sono (partendo dall'estremita N-terminale): (1) un corto peptide segnale di 22 aminoacidi, (2) una regione di 98 kD, detta antigene II del vWF (748 aminoacidi), (3) la forma monomerica del vWF. Nel reticolo endoplasmatico, le molecole di pre-pro-vWF formano dimeri e, sia il peptide segnale che l'antigene II del vWF vengono rimossi per taglio proteolitico originando la subunità matura del vWF di 2050 aminoacidi. L'antigene II del vWF, una volta rilasciato, viene secreto dalle cellule endoteliali o depositato nei granuli a delle piastrine. Le molecole definitive del vWF sono rilasciate dalle cellule endoteliali (questo processo è detto rilascio basale o costitutivo), oppure sono depositate nei corpi di Weibel-Palade da cui possono essere rilasciate in risposta a stimoli di vari agonisti. La formazione del complesso vWF/FVIII stabilizza la molecola del fattore VIII nel plasma.
Il gene del vWF è localizzato nella banda 21 del cromosoma 12 e porta alla sintesi di una molecola che inizialmente ha 2813 aminoacidi, con un notevole numero di sequenze ripetitive distinguibili in 4 diversi domini ripetuti da 2 a 4 volte ciascuno. Ci sono tre domini A, tre domini B, due domini C e quattro domini D. I domini A corrispondono alla regione del vWF a ridotto contenuto di cisteina, i domini B sono piccoli e contengono da 25 a 35 aminoacidi, mentre i domini C ne contengono da 116 a 119 e per finire i domini D ne contengono da 351 a 376. Molto importanti sono il dominio A3, responsabile del legame con il collagene di tipo I e III dei vasi danneggiati (Fig. 1) e il dominio A1, che causa l'aggregazione delle piastrine legandosi a specifici recettori di membrana.
La formazione del vWF avviene a partire da un precursore di circa 260 kD che forma i multimeri ad alto peso molecolare attraverso una serie di eventi. Nel reticolo endoplasmatico la glicosilazione inizia tramite l'aggiunta di carboidrati del tipo "ad alto contenuto in mannosio" sui siti potenziali di N-glicosilazione. Questa reazione è necessaria per l'ulteriore riarrangiamento molecolare dei monomeri del pro-vWF. Tali monomeri formano poi dei dimeri attraverso legami disolfuro intercatena, che si stabiliscono tra i residui di cisteina presenti sull'estremità carbossiterminali. La dimerizzazione è un evento critico, in quanto i monomeri non possono formare multimeri né procedere ulteriormente fino ad essere secreti. Il dimero del vWF viene quindi trasferito nell'apparato del Golgi, dove la componente glucidica "ad alto contenuto in mannosio" viene rimodellata a strutture complese mediante reazioni di O-glicosilazione e solfatazione. In conseguenza di queste modificazioni il peso molecolare della subunità aumenta a 275 kD. La formazione delle catene glucidiche complesse non è indispensabile per le reazioni successive, ossia per la formazione di multimeri o per la secrezione del vWF. I multimeri si formano mediante ponti disolfuro alle estremità aminoterminali dei dimeri adiacenti e possono superare i 10.000 kD. La reazione finale per formare il vWF maturo avviene all'interno dei corpi di Weibel-Palade e in vescicole secretorie. Nei corpi di Weibel-Palade generalmente il peptide (antigene II) viene tagliato prima della secrezione, mentre i multimeri secreti senza preventiva stimolazione delle cellule contengono quantità rilevanti del pro-vWF.
Le preparazioni del vWF purificato presentano una rilevante variabilità nel peso molecolare, che oscilla tra 500 ad almeno 20.000 kD, ma dopo riduzione dei ponti disolfuro si osserva una sola subunità di circa 225 kD; circa il 19% del peso è inoltre dovuto ai carboidrati ad esso legati. Ciascuna subunità possiede 13 potenziali siti di N-glicosilazione con la sequenza Asn-X-Thr/Ser, 11 dei quali sono effettivamente glicosilati e 10 siti di O-glicosilazione, 8 dei quali sono raggruppati in due limitate regioni della proteina.
Studi di microscopia elettronica e di diffrazione hanno dimostrato che la molecola del vWF è costituita da unità protomeriche che contengono almeno tre domini globulari, dove la piccola unità globulare presente al centro del protomero corrisponde all'estremità carbossiterminale.