Con la fine della signoria di Cesare Borgia terminò un periodo, nel quale Cesena era stata quasi un piccolo stato. In seguito passò sotto il dominio dello stato pontificio e tornò a essere un piccolo centro agricolo. Il sistema di governo cambiò, infatti veniva a governare un forestiero. Per entrare nel consiglio della città bisognava avere dei beni stabili per un valore di cento ducati, quindi solo gli aristocratici potevano amministrare la città. Naturalmente ripresero le lotte cittadine fra le famiglie più importanti come i Martinelli e i Tiberti e spesso sfociavano in gravi fatti di sangue. Nel quattrocento era iniziato il Rinascimento, un movimento culturale così chiamato perché erano rinate la cultura e l'arte greco romane. Il Rinascimento ebbe come centro d' origine Firenze, poi si sviluppò in altre città italiane. In queste corti accorrevano uomini di cultura, artisti, pittori, scultori che favorirono la costruzione di chiese, palazzi, statue,piazze... Purtroppo a Cesena le signorie, Borgia e Malatesta furono brevi e povere per sviluppare un tale movimento artistico, perciò a Cesena fu necessario chiamare maestri provenienti da altre città, come nel caso della Biblioteca Malatestiana che fu opera di artisti esterni. Cesena vide a passare diversi eserciti, come quello dei Lanzichenecchi che distrussero il castello di Corzano sopra San Piero in Bagno. In queste occasioni le famiglie benestanti dovevano ospitare venticinque-trenta militari. Cesena poi ritornò al papa e fu governata da un cardinale. A Cesena per cent'anni circa non ci furono avvenimenti di rilievo se non il distacco dal comune dei territori di Mercato Saraceno, Roncofreddo, Bertinoro e Montiano.
Nel cinqueciento a causa del cambio del governo e del continuo passaggio degli eserciti, l' artigianato ebbe un forte regresso, aumento invece l' estrazione dello zolfo nelle zone di Formignano e di Borello. Intanto a Cesenatico cominciò l' estrazione del sale e precisamente quando Malatesta Novello vendette Cervia a Venezia per cui fu necessario costruire altre saline nella zona di Cesenatico. Oggi non ci sono più perché producevano più malaria che sale. L'agricoltura era molto importante. C'erano pochi coltivatori diretti. I più erano braccianti e mezzadri:
- I braccianti prendevano in affitto un capanno e coltivavano la terra alternando piccoli lavori d'artigianato la custodia del bestiame, la raccolta di canne palustri.
- I mezzadri invece coltivavano i campi e facevano a metà col padrone della terra.
I braccianti e i mezzadri ricevevano dei regali in cambio di servizi al padrone. Ogni podere disponeva di una parte diseminativo molto ampia. La viticoltura era abbastanza diffusa e il vino era permesso a tutti, anche ai bambini. Nel cinquecento si diffuse anche la coltura della canapa. Una parte del podere era destinata al fieno e al foraggio per il bestiame bovino e suino.Dalle pecore si ricavava la lana e il formaggio. Il contadino mangiava carne di pollo, coniglio, anatra, maiale... . Gli animali servivano al contadino per il letame che concimava i campi.
