TETRACICLINE

Generalità

Le Tetracicline sono un gruppo di antibiotici che derivano dalla famiglia delle naftacenecarbossiamidi policicliche. La storia[2] di questi antibiotici inizia nel 1947-48 con la scoperta della clortetraciclina (Aureomicina®) in colture di Streptomyces aureofaciens. Nel 1950 seguì la scoperta della ossitetraciclina (Terramicina®), isolata dallo Streptomyces rimosus. Il terzo esponente degli antibiotici tetraciclinici naturali fu preparato originariamente per via chimica: si tratta della tetraciclina stessa. Considerata il prototipo di questi antibiotici, fu il risultato di una idrogenolisi catalitica della clortetraciclina. In seguito la tetraciclina è stata isolata anche da uno streptomicete proveniente da un campione di terreno texano e si scoprì che anche lo Streptomyces aureofaciens, normale produttore di clortetraciclina, in opportune condizioni può elaborare come antibiotico principale la tetraciclina al posto di quest’ultima. La demeclociclina (o demetilclortetraciclina) è prodotta da un ceppo mutante di Streptomyces aureofaciens. La metaciclina, la doxiciclina, la minociclina, la rolitetraciclina e la limeciclina sono, invece, tutti derivati semisintetici.

Le tetracicline vengono suddivise in due generazioni: la clortetraciclina , la metaciclina, l’ossitetraciclina, la demeclociclina e la tetraciclina, con i due sottocomposti rolitetraciclina e limeciclina, sono definite tetracicline di prima generazione; mentre dossiciclina e minociclina sono dette di seconda generazione.

Le Tetracicline rappresentano il tipico esempio di come i batteri siano in grado di sviluppare meccanismi di resistenza agli antibiotici. Le caratteristiche generali delle tetracicline sono molto simili e, di fatto, oggi sono utilizzate in clinica solo le tetracicline di seconda generazione dossiciclina e minociclina.

Le tetracicline sono state i primi veri agenti antimicrobici ad ampio spettro essendo attive su batteri gram-positivi e gram-negativi aerobi e anaerobi, endocellulari, germi “difficili” micobatteri, spirochete, plasmodio malarico, alcuni funghi. Ad oggi, tale amplissimo spettro antibiotico si è ridotto a rickettsie, clamidie, micoplasmi, alcuni micobatteri atipici, molte spirochete e, anche se marginalmente, contro i funghi. Sono inoltre attive sul plasmodio della malaria. Il meccanismo di azione è di tipo batteriostatico ed i meccanismi di resistenza verso una tetraciclina coinvolgono tutte le molecole. Ad oggi sono facilmente resistenti gli stafilococchi, gli streptococchi, gli enterococchi, gli pneumococchi, molti ceppi di H. influenzae (ad eccezione della doxiciclina a cui il 90% dei ceppi è ancora sensibile), molte neisserie ( eccetto N.gonorrhoeae e N. meningitidis), Clostridium spp. e molti coliformi. Le tetracicline, invece, sono particolarmente indicate nella terapia delle infezioni causate da H. ducreyi( cancroide), Brucella e Vibrio cholerae. Inoltre, sono in grado di inibire la crescita di Legionella pneumophila in vitro, ma non in vivo, Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste) e Pasteurella multocida. La sensibilità dei batteri anaerobi gram-positivi alle tetracicline varia molto; Propionibacterium è il più sensibile e il Peptococcus è il meno sensibile.

Composizione chimica e origine

Le Tetracicline, come dice il nome, hanno struttura tetraciclica e carattere anfotero in grado di chelare cationi bivalenti (Ca++ Cu++ Zn++). Le tetracicline naturali, come abbiamo visto, sono ottenute da colture di Streptomyces; quelle semisintetiche si ottengono da quelle naturali mediante procedimento chimico.

Proprietà chimico fisiche

Si presentano sotto forma di polveri gialle cristalline sensibili alla luce; la sostanza base è poco solubile, sotto forma di sali è maggiormente idrosolubile.

Meccanismo d’azione

Le tetracicline inibiscono la sintesi proteica dei batteri legandosi alla subunità 30S del ribosoma batterico (i macrolidi, lincosamidi e le streptogramine si legano al 50S) in modo tale da impedire l’accesso dell’aminoaciltRNA al sito accettore presente nel complesso mRNA-ribosoma. Le tetracicline bloccano fisicamente il legame del tRNA al sito accettore (A).
Le tetracicline attraversano la membrana esterna dei batteri gram-negativi per diffusione passiva, attraverso i canali idrofilici OmpF e OmpC formati dalle porine della membrana esterna, sottoforma di complessi di coordinazione con cationi metallici (probabilmente magnesio) e, la membrana citoplasmatica interna mediante trasporto attivo. Il complesso antibiotico-catione metallico attratto, mediante il potenziale di membrana, attraverso la membrana esterna, si accumula nel periplasma dove in seguito si dissocia liberando tetraciclina non carica, una molecola debolmente lipofilica in grado di attraversare il doppio strato lipidico della membrana citoplasmatica.
Il passaggio di questi farmaci attraverso la membrana citoplasmatica richiede un sistema di trasporto energia-dipendente.
L’associazione delle tetracicline con il ribosoma è reversibile e ciò spiega gli effetti batteriostatici di questi antibiotici (gli aminoglucosidi si legano in modo irreversibile e sono battericidi). Non vi è un’attività antieucariotica, poiché le tetracicline provocano solo una debole inibizione della sintesi proteica supportata dai ribosomi 80S e non si accumulano nelle cellule di mammifero. In ogni caso, le tetracicline inibiscono la sintesi proteica nei mitocondri per la presenza in questi organelli dei ribosomi 70S. L’attività antiparassitaria delle tetracicline, infatti, è in alcuni casi spiegata dalla presenza, in taluni organismi (per es. P. falciparum), dei mitocondri. Tuttavia, esistono altri tipi di protozoi senza mitocondri, che rimangono sensibili alle tetracicline.

Spettro d’azione

Originariamente molto ampio, ora ristretto per l’espansione delle resistenze; possiedono attività antimicrobica nei confronti di:

cocchi Gram positivi (stafilococchi 70% di resistenze)

cocchi Gram negativi: Neisserie

bacilli Gram positivi

enterobatteri e altri bacilli Gram negativi (% di resistenza sovente assai elevata nelle varie specie)

Le tetracicline sono anche attive nei confronti di alcuni microorganismi resistenti agli antibiotici che agiscono sulla parete cellulare batterica, quali le rickettsie, le clamidie, i micoplasmi, alcuni micobatteri atipici e molte spirochete, ma sono poco attive contro i funghi. In generale, si tratta di farmaci batteriostatici[2] e la resistenza di un particolare microorganismo nei confronti dei diversi analoghi è simile. I microorganismi gram-positivi sono inibiti da concentrazioni di tetraciclina più basse rispetto ai gram-negativi; tuttavia questi antibiotici non rappresentano il farmaco di scelta per le infezioni causate dai batteri gram-positivi, sia per i problemi legati al fenomeno della resistenza, che si manifesta essenzialmente con la mancata penetrazione dell’antibiotico nella cellula batterica, sia per la disponibilità di altri farmaci antimicrobici più efficaci e più sicuri.

Resistenze

Se si esamina, infatti, l’attività antibatterica si può constatare come risultino facilmente resistenti[3] gli stafilococchi, gli streptococchi, gli enterococchi, gli pneumococchi, molti ceppi di H. influenzae ad eccezione della doxiciclina a cui il 90% dei ceppi è ancora sensibile, molte neisserie ( eccetto N.gonorrhoeae e N. meningitidis), Clostridium spp. e molti coliformi. Le tetracicline, invece, sono particolarmente indicate[4] nella terapia delle infezioni causate da H. ducreyi( cancroide), Brucella e Vibrio cholerae. Inoltre, sono in grado di inibire la crescita di Legionella pneumophila in vitro, ma non in vivo[5], Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste) e Pasteurella multocida. La sensibilità dei batteri anaerobi gram-positivi alle tetracicline varia molto, il Propionibacterium è il più sensibile e il Peptococcus è il meno sensibile.

I microorganismi che sono diventati resistenti ad una tetraciclina spesso manifestano resistenza anche nei confronti delle altre[6]; esistono 3 meccanismi di resistenza:

1. efflusso attivo dell’antibiotico

2. alterazione del sito di legame sulla subunità ribosomiale

3. riduzione del lume delle porine con ridotto assorbimento (Gram negativi)

Farmacocinetica

Ø assorbimento gastroenterico ostacolato dai cationi (azione chelante i cationi delle tetracicline)

Ø diffusione tissutale e penetrazione intracellulare elevata soprattutto nel tessuto polmonare e prostatico

Ø affinità per il tessuto osseo, per i denti e per le cellule tumorali

Ø eliminazione prevalentemente renale

La maggior parte delle vecchie tetracicline non è assorbita completamente. L’assorbimento avviene nello stomaco e nella parte superiore dell’intestino tenue. La porzione non assorbita può causare una profonda alterazione della flora batterica intestinale e causare diarrea e colite pseudomembranosa e sovrainfezioni da Candida. L’assorbimento è quasi completo invece con la doxiciclina e la minociclina (95%). Le tetracicline non vanno, inoltre, somministrate insieme ad antiacidi o adsorbenti, a ranitidina o cimetidina, a colestiramina, farmaci che ne ritardano o riducono l’assorbimento. La diffusione tissutale e la penetrazione intracellulare sono molto elevate, nella maggior parte dei tessuti, ad eccezione del liquido cefalo-rachidiano (leggermente meglio per le tetracicline liposolubili, soprattutto la minociclina). Le tetracicline hanno una capacità di concentrazione nel tessuto polmonare e una buona diffusione nelle secrezioni bronchiali e nel tessuto prostatico e sono escrete nel latte materno; con la minociclina si ha, grazie alla sua liposolubilità, una buona concentrazione a livello salivare e lacrimale. Questi farmaci presentano, inoltre, una buona affinità per il tessuto osseo, i denti in formazione e le cellule tumorali. Tutte le tetracicline, con l’eccezione della doxiciclina, vengono escrete soprattutto nell’urina per filtrazione glomerulare, sicché i loro livelli ematici crescono in presenza di un’insufficienza renale. La doxiciclina viene escreta soprattutto nelle feci. Tutte le tetracicline vengono in parte escrete nella bile, raggiungendo concentrazioni biliari elevate, e vengono poi parzialmente riassorbite. È frequente la tromboflebite dopo somministrazione EV. Le tetracicline possono provocare colorazione dei denti, ipoplasia dello smalto dentario e crescita anomala delle ossa nei bambini e nei feti di donne gravide. Pertanto le tetracicline devono essere evitate dopo il 1o trimestre di gravidanza e nei bambini < 8 anni. Tutte le tetracicline possiedono un effetto antianabolico e aumentano il catabolismo proteico che può provocare un peggioramento dell’uremia nei pazienti con insufficienza renale. Con livelli ematici eccessivi, dovuti a dosi elevate, uso EV o insufficienza renale, si può determinare una degenerazione grassa acuta del fegato, specie in corso di gravidanza. Le tetracicline (e la demeclociclina in particolare) possono provocare fotosensibilizzazione. La demeclociclina può provocare anche un diabete insipido nefrogeno. La minociclina provoca abitualmente vertigini. La doxiciclina è la tetraciclina utilizzata più comunemente a causa del prezzo contenuto, della possibilità di somministrazione due volte al giorno e della migliore tollerabilità. La doxiciclina è negli Stati Uniti la tetraciclina di scelta per la somministrazione parenterale.

N.B. La diffusione delle resistenze ha limitato l’impiego clinico delle tetracicline alle infezioni sostenute da microrganismi a localizzazione intracellulare che non hanno sviluppato resistenze.

Indicazioni cliniche

Ø infezioni genito-urinarie sostenute da Chlamydia, Mycoplasma e Ureaplasma

Ø malattie sessualmente trasmesse

Ø brucellosi

L’utilizzo topico delle tetracicline non è raccomandato ad eccezione del trattamento topico delle infezioni dell’occhio. Le preparazioni oftalmiche, disponibili in forma di pomata o di sospensione, comprendono clortetraciclina cloridrato (Aureomicina®), tetraciclina cloridrato e ossitetraciclina cloridrato.

Le tetracicline rappresentano il farmaco di scelta nelle infezioni causate da rickettsie, micoplasmi e clamidie (febbre delle Montagne Rocciose, tifo epidemico recidivante (malattia di Brill), rickettiosi vescicolare. Mycoplasma pneumoniae è sensibile alle tetracicline (anche se ora vi sono molti ceppi resistenti); il trattamento della polmonite con tetracicline consente di ridurre la durata della febbre, della tosse, dei rantoli polmonari. Le tetracicline sono attualmente il farmaco di scelta per il trattamento del Linfogranuloma venereo. Le tetracicline possono essere utilizzate nelle infezioni (polmoniti,bronchiti, sinusiti) da Chlamydia pneumoniae e nell’uretrite aspecifica causata da Chlamydia. Le malattie sessualmente trasmesse (STD) costituiscono attualmente l’indicazione clinica nella quale le tetracicline sono più frequentemente utilizzate. Nelle salpingiti, annessiti, spesso polimicrobiche, il trattamento è di almeno tre settimane, associando una tetraciclina (più spesso doxiciclina) al metronidazolo. Le tetracicline sono inoltre efficaci nel trattamento delle infezioni gonococciche non complicate; tutti i pazienti affetti da gonorrea dovrebbero essere trattati con tetraciclina, ofloxacina o con un macrolide per debellare le infezioni da C. trachomatis che possono potenzialmente coesistere. Le tetracicline possono essere anche utilizzate nel trattamento della sifilide, in caso di allergia alle penicilline, per esempio con la somministrazione orale di 200 mg di doxiciclina due volte al giorno, per due settimane.

Le tetracicline si sono dimostrate efficaci nel trattamento di infezioni acute e croniche da Brucella melitensis, B. suis e B. abortus. Nei confronti del Colera è stato osservato che la tetraciclina è il farmaco più attivo nel ridurre il volume delle feci, nel diminuire la quantità di liquido da reintegrare per via endovenosa e nel ridurre la durata della diarrea. Nelle infezioni da cocchi, la minociclina è in grado di prevenire le patologie da meningococchi, anche se, non se ne raccomanda l’uso in quanto il farmaco può provocare disturbi vestibolari. Le tetracicline sono utilizzate nel trattamento dell’actinomicosi anche se il farmaco di scelta è la penicillina G; esse si sono dimostrate utili nel trattamento acuto e nella profilassi della leptospirosi (Leptospira spp.). Sono impiegate anche nel trattamento dell’acne, grazie al loro effetto di inibizione dei propionibatteri (Propionibacterium acnes), che si accumulano nel follicolo sebaceo dove metabolizzano i lipidi con produzione di acidi grassi liberi irritanti; il trattamento però deve essere prolungato e a basso dosaggio.

Tossicità ed effetti collaterali

disturbi gastroenterici per azione irritante diretta sulla mucosa gastroenterica
epatotossicità (rara e con dosi elevate)
alterazioni dentarie ed ossee
alterazioni cutanee: fototossicità e fotosensibilità

Bibliografia

1.Goodman & Gilman, “Le basi farmacologiche della terapia”, McGraw-Hill.

11.Dante Bassetti, “Chemioterapici antinfettivi e loro impiego razionale”, Intamed communications, sesta edizione.

Dossiciclina

La dossiciclina (o 6-desossi-5-idrossitetraciclina: Bassado®, Monodox®, Periostat®) è una tetraciclina semisintetica altamente liposolubili per questo, diffonde meglio nei tessuti e nei liquidi organici; i livelli ematici ottenuti per via orale sono quasi identici a quelli ottenuti con la somministrazione parenterale. La dossiciclina inoltre, chela il calcio meno di tutti gli altri farmaci della famiglia, e ciò la rende meno pericolosa, soprattutto in campo pediatrico, a livello osseo e dentario. L’emivita plasmatica dell’antibiotico è molto prolungata, circa 20h; nei pazienti con fibrosi cistica l’emivita è notevolmente ridotta (circa 7h), mentre in quelli con insufficienza renale non è di molto aumentata, per cui non è necessario modificare la posologia. E’questa, infatti, l’unica tetraciclina che si può impiegare tranquillamente nel paziente con insufficienza renale.

Minociclina

La Minociclina (Dynacin®, Minocin®, Vectrin®) è un derivato semisintetico altamente liposolubili. Questa tetraciclina presenta un ottimo assorbimento per via orale e una lenta eliminazione renale e soprattutto biliare. L’emivita di questo antibiotico non risulta modificata nel paziente con insufficienza epatica, mentre è raddoppiata nei soggetti con grave insufficienza renale; per questo, in questi pazienti, a differenza della doxiciclina, deve essere utilizzato con estrema cautela.