MACROLIDI
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Origine naturale (estrattiva): eritromicina, oleandomicina, spiramicina, josamicina, midecamicina, rosaramicina etc.semisintetica: fluritromicina, roxitromicina, claritromicina, diritromicina, rokitamicina, miocamicina etc.Composizione chimica Sono caratterizzati dalla presenza di un anello macrociclolattonico contenente 14, 15 o 16 atomi di carbonio, al quale sono legate una o più molecole di differenti zuccheri (deossizuccheri, deossiaminozuccheri) Classificazione I Macrolidi vengono classificati secondo il numero di atomi di carbonio presenti nell'anello lattonico (Artico M., 2000). Distinguiamo: |
| macrolidi a 14 atomi di carbonio |
eritromicina, roxitromicina,fluritromicina, claritromicina,diritromicina, Oleandomicina |
| macrolidi a 15 atomi di carbonio |
azitromicina (unico composto del gruppo) |
| macrolidi a 16 atomi di carbonio |
spiramicina, josamicina,midecamicina, miocamicina, rokitamicina, rosaramicina. |
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Meccanismo d’azione I macrolidi impediscono la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S; il sito di legame è prossimo a quello del cloramfenicolo e coinvolge l’rRNA 23S; impediscono il meccanismo della traslocazione, provocando il rilascio di peptici incompleti dai ribosomi. Il meccanismo d’azione dei macrolidi si fonda sulla capacità di inibire la sintesi proteica nei batteri legandosi alla subunità ribosomiale 50S ed inibendo lo stadio di traslocazione, durante il quale una molecola di tRNA neosintetizzata si muove sul ribosoma dal sito accettatore (sito A) al sito donatore o peptidilico (sito P), provocando in tal modo l’arresto della riproduzione batterica, (fig. 8) (Brisson N.A. et al., 1988). L’inibizione della sintesi proteica da parte dei macrolidi ha due caratteristiche distinte: 1) i macrolidi non inibiscono l’attività di formazione del legame peptidico dei ribosomi cha hanno già iniziato la sintesi proteica; 2) i ribosomi, che non sono legati a peptidi nascenti, possono sintetizzare peptidi in presenza di alcuni macrolidi ma la sintesi termina prima della produzione di una catena a cinque aminoacidi (Odom O.W. et al., 1991). La lunghezza degli oligopeptidi sintetizzati in presenza dei macrolidi è determinata dall’estensione del sostituente zuccherino sul C5 dell’anello lattonico che penetra nel centro della peptidiltransferasi. L’eritromicina, che come l’azitromicina ha un monosaccaride in questa posizione, permette la sintesi di peptidi più lunghi (tri o tetrapeptidi) di quelli che permette la spiramicina con il suo disaccaride (dipeptidi) o la carbomicina, meno permissiva per il prolungamento dell’isobutirato sul disaccaride, che inibisce la formazione del primo legame peptidico (fig. 14-15) (Poulsen S.M. et al., 2000).
Tipo d’azione batteriostatica; effetto post-antibiotico (effetto prolungato sul bersaglio anche dopo allontanamento del farmaco. I macrolidi sono agenti batteriostatici che esplicano la loro maggiore attività a ph alcalino. Spettro d’azione Il loro spettro d’azione è molto simile e comprende vari cocchi, bacilli ed anaerobi sia gram-positivi che gram-negativi, rickettsie, clamydie, mycoplasma pneumoniae, spirochete, micobatteri atipici e toxoplasma gondii ma non presentano attività su enterobatteri (Bryskier A., 1998). Spettro d’azione di tipo medio, con attività prevalente sui batteri Gram positivi; attività antibatterica ottimale a pH alcalino Ø cocchi Gram positivi: stafilococchi, streptococchi, pneumococchi; Ø cocchi gram negativi: NeisseriaØ bacilli Gram positivi: Corynebacterium, B. antrhacis, Listeria e alcuni micobatteri atipici Ø batteri gram negativi: B. pertussis, Campylobacter, Yersinia, Legionella Ø batteri intracellulari: Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma Ø anaerobi Gram positivi e negativiMeccanismi di resistenza Ø produzione di metilasi (modificazione enzimatica del bersaglio)Ø pompa di efflusso con espulsione dell’antibioticoFarmacocinetica I macrolidi presentano un'elevata diffusione tissutale con penetrazione ed accumulo intracellulare. La biotrasformazione metabolica è intensa, caratterizzata da un effetto di primo passaggio epatico seguito da una fase entero-epatica. I metaboliti che si formano spesso conservano le proprietà antibatteriche, infatti, l’eritromicina e la troleandomicina dopo demetilazione ed ossidazione della funzione aminica terziaria formano nitrosoalcani che si comportano da inibitori metabolici dei processi ossidativi di alcuni farmaci associati come teofillina, carbamazepina ed estrogeni. L’eliminazione avviene prevalentemente per via biliare e fecale, scarsa è l’eliminazione renale. Caratteristiche differenziali tra i vari macrolidi sono la biodisponibilità orale, in relazione all’idrolisi o alla resistenza in ambiente acido, e la percentuale di legame alle proteine plasmatiche (elevata per l’eritromicina, scarsa per la spiramicina) (Goodman & Gilman, 1997). L’eritromicina in ambiente acido-gastrico è instabile perciò in terapia viene utilizzata sotto forma di sali o esteri. I sali al gruppo dimetilaminico della desossamina sono l’eritromicina stearato usata per via orale e topica, e l’eritromicina lattobionato usata per via parenterale. Gli esteri al gruppo 2’OH della porzione desossiaminica sono l’eritromicina etilsuccinato e l’eritromicina propionato (estolato), (fig. 11). Queste forme sono attive solo in vivo, sono pertanto pro-farmaci che nell’organismo vengono idrolizzati enzimaticamente liberando l’antibiotico madre. La claritromicina differisce dall’eritromicina per la metilazione del gruppo idrossilico in posizione 6, mentre l’azitromicina presenta l’introduzione di un gruppo aminometilico nell’anello lattonico. Queste modificazioni strutturali migliorano la stabilità in ambiente acido, la penetrazione tissutale ed ampliano lo spettro d’azione. Riepilogando:Ø carattere basico,notevole lipofilia, peso molecolare elevatoØ assorbimento gastroentericoØ diffusione tissutale molto buona con accumulo intracellulareØ elevato volume di distribuzioneØ emivita variabile, assai lunga per azitromicina, rokitamicina, fluritromicina e spiramicinaØ biotrasformazione epatica elevata con formazione di metabolici spesso attiviØ eliminazione per via epatica e biliareTossicità ed effetti collaterali Ø lievi disturbi gastroenterici (anoressia, nausea) Ø epatotossicità soprattutto con dosaggi elevatiIndicazioni cliniche Ø infezioni delle alte vie respiratorie (tonsilliti, faringiti, sinusiti); infezioni delle basse vie respiratorie (bronchiti, polmoniti sostenute da germi sensibili)Ø trattamento della legionellosi Ø trattamento della toxoplasmosi Ø trattamento della difterite e della scarlattinaØ infezioni da micobatteri atipiciØ infezioni stomato-dentarieØ acne ed infezioni cutaneeØ infezioni ginecologiche sostenute da gonococco, Chlamydia e Mycoplasma |
Macrolidi a 14 atomi di carbonio
| Eritromicina | Roxitromicina | Fluritromicina | Claritromicina | Diritromicina | Oleandomicina |
| Macrolidi a 14 atomi di carbonio L'anello lattonico macrociclico è caratterizzato dalla presenza di una funzione chetonica, da vari ossidrili e da un aminozucchero ed uno zucchero neutro legati in posizione 3 e 5 attraverso legame O-glicosidio.
ERITROMICINA Generalità Gli zuccheri presenti sono il cladinosio in posizione 3 e la desossamina in posizione 5. L'eritromicina, commercializzata a partire dal 1952, è uno dei macrolidi più conosciuti ed utilizzati. Nella pratica clinica si utilizza l'eritromicina base (per applicazioni topiche), l'eritromicina diidrata sotto forma di sali (stearato, lattobionato) o di esteri: etil-succinato, propionato, acetato, estolato (sale lauril-solfato o mercapto-succinato), acistrato (2'acetil-eritromicina stearato), stinoprato (Figura 7.2). L'idrolisi degli esteri libera nell'organismo l'eritromicina base che è l'unica ad essere batteriologicamente attiva. Rispetto all'eritromicina (base, diidrata e ai sali) gli esteri presentano alcune caratteristiche comuni: -caratteristiche favorevoli: assenza del caratteristico gusto amaro (utile soprattutto per le formulazioni pediatriche somministrate per via orale (sospensioni); migliore biodisponibilità orale grazie ad una migliore stabilità in ambiente gastrico acido; un ottimale assorbimento gastroenterico non alterato dalla contemporanea assunzione di alimenti, ottima tolleranza gastrica. -caratteristiche sfavorevoli idrolisi incompleta nell'organismo: una parte dell'antibiotico è presente come estere non idrolizzato ed è batteriologicamente inattivo; fissazione più elevata alle proteine plasmatiche; epatotossicità più elevata(estolato). Spettro d'azione e resistenze batteriche (vedere macrolidi) Spettro d'azione simile a quello delle penicilline, pertanto può rappresentare un’alternativa terapeutica per i pazienti che manifestano reazioni allergiche a questa categoria di antibiotici. I limiti più importanti nello spettro d'azione di questo antibiotico riguardano soprattutto l'H. influenzae (MIC al limite della concentrazione critica) e la recente insorgenza di resistenze da parte dei pneumococchi (10-30%). Tuttavia, l'associazione dell’eritromicina con il sulfafurazolo, aumenta per mezzo di un'azione sinergica l'attività verso l'H. influenzae e i pneumococchi. Gli stafilococchi meti-S, produttori di penicillinasi, sono resistenti per circa il 15%, gli atafilococchi meti-R e gli stafilococchi saprofiti sono sempre resistenti come il Mycoplasma hominis e i batteri anaerobi Gram-negativi (Bacteroides, Fusobacterium). L'Ureaplasma urealyticum è poco sensibile o del tutto resistente. Esistono delle resistenze crociate con tutti i macrolidi a 14 e 15 atomi. I batteri che presentano un tipo di resistenza indotta dissociata restano sensibili ai macrolidi a 16 atomi ed alla clindamicina. Meccanismo d'azione (Vedere macrolidi) Farmacocinetica Per l'instabilità dell'eritromicina base in ambiente gastrico acido e la formazione di una ciclizzazione intramolecolare nel gruppo idrossilico in posizione C6 e nel gruppo carbossilico in posizione C9, che forma un metabolita 6-9 emichetalico, l'eritromicina base dovrà essere protetta da una preparazione galenica appropiata o utilizzata sottoforma di sali o di esteri i quali presentano una migliore stabilità in ambiente gastrico e di conseguenza un miglior assorbimento e una riduzione del gusto amaro tipico dell'eritromicina base (esteri). Dopo la somministrazione, gli esteri liberano la forma attiva (base), in una proporzione variabile: 90% per l'etilsuccinato, 35% per l'acistrato, 25% per il propionato e per l'estolato. I picchi sierici dopo una unica assunzione orale variano in un range compreso tra 1 e 3 µg/ml; tali valori si possono raddoppiare con assunzioni ripetute, nell'ambito della fase di equilibrio (steady state). L'emivita plasmatica è di circa due ore per l'eritromicina base, stearato ed etilsuccinato, un poco più lunga (3-4 h.) per alcuni esteri: propionato, estolato, acistrato. L'emivita si allunga in caso di insufficienza epatica (cirrosi). Il legame con le proteine plasmatiche è elevato soprattutto con gli esteri (propionato, estolato): dal 90% al 95%, ma meno elevato con il lattobionato, l'etilsuccinato, e lo stearato (Tabella 7.7). Il volume di distribuzione (V.D.) è elevato (0.7-1 l/kg) ed evidenzia la buona diffusione tissutale (ad eccezione del liquido cefalorachidiano e del tessuto nervoso) e la penetrazione e l'accumulo intracellulare nei macrofagi e nei polinucleati. I tassi tissutali sono persistenti e sono 2-3 volte superiori a quelli sierici. I tassi biliari sono elevati (molte volte quelli plasmatici) con la presenza di un ciclo enteroepatico ed una importante eliminazione fecale. La biotrasformazione metabolica è intensa e si realizza nell'ambito dell'enterocita e nel fegato mediante N-demetilazione. Grazie a queste caratteristiche, l'antibiotico può inibire per competizione gli altri farmaci che utilizzano la stessa via metabolica (teofilline) aumentando, inoltre, i tassi sierici della teofillina. L'eritromicina inibisce specificamente la citocromo P450 111. L'eliminazione renale è ridotta (meno del 5%) ed avviene esclusivamen-te per filtrazione glomerulare; i tassi urinari sono scarsi (20-30 µg/ml) e la clearance renale è bassa. Tossicità ed effetti indesiderati (Vedere il capitolo sui macrolidi).
ROXITROMICINA RoxitromicinaGeneralità La roxitromicina è un macrolide di semisintesi a 14 atomi e si distingue dall'eritromicina soprattutto per aver un buon equilibrio tra concentrazione ematica e tissutale e proprietà farmacocinetiche migliori. Proprietà fisico-chimiche
La
roxitromicina è un eterossime dell'eritromicina A. Spettro d’azione Simile all'eritromicina; sugli anaerobi Gram-positivi (Clostridium e Bacteroides) ha un'attività minore. È attivo sperimentalmente sul Toxoplasma gondii. Farmacocinetica
La
roxitromicina è stabile in ambiente gastrico acido presentando un
assorbimento migliore rispetto all’eritromici Tossicità ed effetti indesiderati
Vedere macrolidi. Indicazioni cliniche La roxitromicina è indicata soprattutto per il trattamento delle infezioni da Mycoplasma pneumoniae e da Legionel-la oltre che per il trattamento delle infezioni digestive da Isospora belli.Essa è anche utile nella profilassi della meningite meningococcica e della toxoplasmosi, mentre non è attiva neltrattamento della gonorrea. Interazioni farmacologiche (Tabella 7.13)Lieve riduzione della clearance della Teofillina (scarsa importanza clinica).Interazioni con l'ergotamina e derivati (controindicata), cisapride (controindicata), ciclosporina, bromocriptina (daassociare con cautela). Modalità di somministrazione e posologia Posologia media: adulti 300 mg/die, in 2 assunzioni prima dei pasti. Nei bambini 5-10 mg/kg/die.
FLURITROMICINA Generalità La fluritromicina (denominata anche macroflumicina) è un derivato fluorato in posizione 8 dell'eritromicina A, ottenuta mediante mutasintesi (mutanti di Streptomyces erythreus). si distingue dall'eritromicina (8-fluoro-eritromicina) per alcuni parametri farmacocinetici. Spettro d’azione e resistenze batteriche Lo spettro d'azione e le resistenze batteriche della fluritromicina sono simili a quelle dell'eritromicina ma essa è più attiva su H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Legionella, Chlamidia e anaerobi. Farmacocinetica Stabile in ambiente gastrico acido, buon assorbimento gastroenterico non modificato dalla contemporanea assun-zione di cibo. Picchi sierici: 1.5 µg/ml dopo una unica assunzione, 4-5 µg/ml dopo ripetute assunzioni. Il fattore di accumulo è pari a 2-3; l'emivita è prolungata rispetto a quella dell'eritromicina (5-6 ore). La clearance renale è molto bassa (2-5 ml/min). Indicazioni cliniche, tossicità ed effetti indesiderati vedere i macrolidi.
CLARITROMICINA
La Claritromicina è un derivato dell’Eritromicina ed ha
un’attività di poco superiore a quella del composto di origine. ClaritromicinaGeneralità La claritromicina è un macrolide di seconda generazione (fanno parte di questa classe l'eritromicina, la diritromicina e la roxitromicina). Tale antibiotico presenta molte caratteristiche particolari rispetto agli altri macrolidi: a) grazie alla sua elevata concentrazione intracellulare la claritromicina possiede uno spettro d'azione che include anche i microrganismi intracellulari ed alcuni micobatteri (ad eccezione del Myc. tuberculosis); b) la sua far-macocinetica è caratterizzata da: 1) una buona stabilità in ambiente gastrico acido (contrariamente all'eritromi-cina) con un assorbimento gastroenterico pressoché completo; un debole legame con le proteine plasmatiche; una eliminazione renale nettamente superiore agli altri macrolidi; 2) una notevole biotrasformazione metaboli-ca, conseguente alla formazione di un metabolica attivo 14-idrossi che possiede un effetto sinergico con la claritromicina non metabolizzata, soprattutto nei confronti dell'H. influenzae. Spettro d’azione e resistenze batteriche Per quanto riguarda lo spettro d'azione e le resistenze batteriche relativi alla claritromicina si consiglia di consulta-re il capitolo inerente ai macrolidi. In rapporto all'eritromicina, la claritromicina presenta un'attività superiore (MIC più bassa) sull'H. influenzae, sull'H. pylori, sul Myc. leprae, sul Myc. avium e su altri micobatteri atipici ad eccezione del Myc. tuberculosis. Le resistenze batteriche sono identiche a quelle relative agli altri macrolidi a 14 atomi. Farmacocinetica L'emivita plasmatica della claritromicina è più lunga rispetto a quella dell'eritromicina (3.5-4 h, per la claritromicina; 5-6 h per il metabolita attivo 14-idrossi) e si allunga ancora di più con l'aumento della posologia. Il legame con le proteine plasmatiche è pari al 70%; la biotrasformazione metabolica è intensa (40%) ed è saturabile con l'aumento della posologia che determina una riduzione del metabolita. La claritromicina presenta un effetto di primo passaggio epatico. Il principale metabolita attivo è il 14-idrossi che presenta una notevole attività anti-batterica e soprattutto un effetto sinergico con l'antibiotico non metabolizzato. La concentrazione e l'accumulo intracellulare della claritromicina sono superiori a quelli dell'eritromicina (rapporto concentrazione intracellula-re/extracellulare è pari a 9:1). L'eliminazione renale della claritromicina è notevole (presenta una eliminazione renale pari al 35%: 20% claritromicina, 15% metabolita 14-idrossi). La claritromicina è l'unico macrolide che presenta una importante eliminazione renale e che richiede una riduzione della sua posologia in caso di insuffi-cienza renale. I picchi urinari sono pari a 100 µg/ml mentre l'eliminazione biliare e fecale è pari al 40%. L'insuf-ficienza renale aumenta di tre volte l'emivita della claritromicina e di quattro volte quella del metabolita 14-idrossi. L'insufficienza epatica riduce la formazione del metabolita attivo (14-idrossi). Tossicità ed effetti indesiderati Per quanto riguarda la tossicità e gli effetti indesiderati relativi alla claritromicina si rimanda al capitolo sui macrolidi; è, inoltre, di frequente riscontro un'alterazione del gusto. Indicazioni cliniche Le indicazioni cliniche della claritromicina sono quelle dei macrolidi:-infezioni delle vie respiratorie sostenute da cocchi Gram-positivi, Haemophilus, Clamydia, Mycoplasma pneumo- niae e Legionella; -profilassi primaria nei soggetti a rischio e trattamento delle infezioni sostenute da micobatteri atipici, in associa- zione con altri antibiotici anti-micobatterici (rifampicina o rifabutina, etambutolo, clofazimina, amikacina, sparfloxacina, minociclina, ecc.); -trattamento della lebbra in associazione con la minociclina; -trattamento d'eradicazione dell'H. pylori in caso di ulcere gastriche in associazione con amoxicillina e/o nitroimidazolo; -trattamento della toxoplasmosi cerebrale, in corso di AIDS, ed in caso di intolleranza alla pirimetamina, trimeto- prim, sulfamidi. Interazioni utili e da evitare Per le interazioni utili e da evitare inerenti alla claritromicina si rimanda alle tabelle 7.10 e 7.11. Modalità di somministrazione e posologia La claritromicina è presente in commercio sotto forma di compresse, fiale e sospensione orale.Posologia media: adulti, 500-1000 mg/die; bambini da sei mesi in poi, 15 mg/kg/die suddivisi in due somministrazioni;fiale: 4-8 mg/kg/die in due somministrazioni fino a 1000 mg
DIRITROMICINA
OLEANDOMICINA ottenuta da Streptomyces antibioticus, presenta in posizione 8 dell’anello lattonico un gruppo epossidico; gli zuccheri legati sono l’oleandrosio in posizione 5 e la desossamina in posizione 3. In terapia viene utilizzato il suo triacetilderivato, detto troleandomicina, profarmaco preferito per le sue migliori caratteristiche farmacocinetiche (fig. 3).
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Macrolidi a 15 atomi di carbonio
| azitromicina (unico composto del gruppo) |
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AZITROMICINA Caratteristiche L'Azitromicina, primo macrolide a 15 atomi e capostipite dei macrolidi di seconda generazione, si distingue fortemente dagli altri macrolidi per tutta una serie di caratteristiche e per la farmacocinetica peculiare.Spettro d’azione Ø spettro d’azione ampliato: attività estesa ai bacilli gram negativiØ migliorata attività nei confronti di Haemophilus, Moraxella e microrganismi intracellulari (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, toxoplasma, micobatteri)Farmacocinetica Ø assorbimento gastroenterico ridotto dalla presenza di cibo: biodisponibilità per via orale maggiore (40%) in rapporto all'eritromicina (25%), grazie alla resistenza al pH gastrico acido, ma notevolmente compromessa (diminuzione fino al 50%) dalla presenza di alimenti, di antiacidi e di anti-H2. Pertanto, è fondamentale che l'assunzione giornaliera unica dell'azitromicina avvenga a distanza dai pasti;Ø tassi sierici bassi, livelli tissutali elevati: basse concentrazioni plasmatiche, ma elevatissime concentrazioni tissutali e soprattutto intracellulari (rapporto concentrazione extracellulare/intracellulare = 100/200). La diffusibilità tissutale rappresenta sicuramente l’espres-sione più interessante e ricca di aspetti innovativi nell’ambito delle caratteristiche farmacocinetiche dell’azitro-micina e giustifica, per questo antibiotico, l’impiego di uno schema posologico basato sulla somministrazione di una sola dose giornaliera per 3 giorni consecutivi;Ø emivita assai lunga (20 ore): emivita plasmatica molto lunga (40-50 h) che permette un'unica somministrazione giornaliera e un accorciamento della durata del trattamento, dal momento che l'attività antibatterica persiste fino a 2-3 giorni dopo la sospensione del trattamento; Ø volume di distribuzione elevato: diffusione che si realizza sia spontaneamente, grazie alla lipofilia del farmaco, che mediante liberazione dai fagociti, stimolati dai batteri, che assicurano il trasporto dell'azitromicina a livello del tessuto infetto. L’aztromicina si concentra elettivamente nei macrofagi, nei fibroblasti umani e nei polimorfonucleati, ove raggiunge concen-trazioni fino a 226 volte superiori a quelle presenti a livello extracellulare. L'accumulo intracellulare nei lisosomi dei fagociti e dei fibroblasti favorisce la liberazione dell'azitromicina a livello del focolaio infettivo (antibiotico-diapedesi). L'accumulo nei fibroblasti funge da riserva tissutale di azitromicina che può essere trasferita ai fagociti. Le elevate concentrazioni tissutale e intracellulare persistono a lungo a causa di un rilascio molto lento del farmaco;concentrazione biliare molto elevata, per secrezione attiva e circolo entero-epatico; debole legame alle proteine plasmatiche (di circa il 20% a concentrazioni terapeutiche) che facilita la diffusione tissutale ed evita le interazioni da fenomeni di competizione con altri farmaci per il legame alle stesse proteine plasmatiche; Ø eliminazione renale: eliminazione e metabolismo. L’azitromicina viene eliminata dall’organismo, come conseguenza di una elevata affinità per i tessuti dai quali viene rilasciata con lentezza. L’escrezione urinaria di azitromicina in forma non metabolizzata costituisce nell’uomo una via di eliminazione secondaria in quanto, in genere, meno del 6% della dose orale somministrata viene riscontrata nelle urine nell’arco di una settimana. La maggior parte di farmaco viene eliminata nelle prime 24 ore dopo la somministrazione. Circa il 20% dell’antibiotico che raggiunge la circolazione sistemica viene escreto immodificato con le urine. La clearance renale risulta generalmente compre-sa tra 100 e 189 ml/minuto. La via biliare rappresenta invece, la forma di eliminazione principale del farmaco. L’azitromicina viene escreta con le feci in forma prevalentemente immodificata. Una porzione minore di azitro-micina viene metabolizzata, principalmente per demetilazione a livello epatico, dando luogo a metaboliti che non mostrano attività antimicrobica di rilievo. Risulta interessante osservare come, nonostante il farmaco dopo l’as-sunzione tenda a raggiungere concentrazioni elevate nel fegato, che a sua volta dimostra anche elevata attività demetilasica nei confronti della molecola, non sia stato osservato alcun fenomeno di induzione a livello del citocromo P450 e, contrariamente a quanto accade per eritromicina, non inibisce quindi né la propria metaboliz-zazione, né quella di importanti farmaci come la teofillina;Farmacocinetica nel paziente con insufficienza epatica farmacocinetica nel paziente con insufficienza epatica. Alla luce dei dati emersi che indicano la compartecipa-zione dell’apparato epatobiliare al destino metabolico di azitromicina, è stato condotto uno studio in soggetti epatopatici onde valutare eventuali aggiustamenti posologici ai quali ricorrere al fine di evitare eventuali feno-meni di accumulo. In simili condizioni patologiche le caratteristiche farmacocinetiche di numerosi antibiotici, sia macrolidi che di altre classi, mutano anche in misura consistente. Nel caso di azitromicina, invece, la sommini-strazione di una dose di 500 mg in soggetti adulti affetti da cirrosi con insufficienza epatica di classe A o B, secondo la classificazione di Child-Pugh, cioè media o moderata, non altera in maniera significativa i principali parametri farmacocinetici. Le curve relative all’andamento nel tempo delle concentrazioni sieriche di azitromici-na negli epatopatici risultano sostanzialmente sovrapponibili a quelle dei pazienti normali. Anche altri parametri come il tempo di dimezzamento (il T1/2α), l’area sotto la curva, il volume di distribuzione e la clearance totale e renale di azitromicina non hanno evidenziato variazioni significative; Farmacocinetica nel paziente anziano farmacocinetica nel paziente anziano. Somministrando nel soggetto anziano 1500 mg complessivi di azitromicina non si riscontrano modificazioni del comportamento cinetico del farmaco tali da richiedere eventuali aggiustamenti posologici. Tossicità ed effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni si manifestano sotto forma di
nausea, vomito, malessere addominale, diarrea, orticaria, rash cutaneo,
reazioni allergiche, reversibile perdita dell’udito ( dovuta a dosaggi
elevati ).
Per quanto riguarda la tossicità e gli effetti
indesiderati, l'azitromicina, è molto ben tollerata. Analizzando gli
aspetti di tollerabilità più in generale, prendendo in considerazione
tutti i pazienti trattati con azitromicina e valutati nei protocolli di
ricerca internazionali, su un totale di 5724 casi, si sono registrati
effetti collaterali nel 12.8% dei casi. Questo risultato è simile a
quello osservato con β-lattamici (2080 casi) e macrolidi (1034 casi)
impiegati negli studi di confronto. Anche in questa casistica la maggior
parte degli effetti collaterali di azitromicina era di tipo
gastrointestinale (76%) e di grado lieve moderato. La durata media degli
effetti collaterali con azitromi-cina sia gastrointestinali che di altra
natura, ivi compresi i fenomeni allergici, sono risultati inferiori a
quelli osser-vati con le terapie di confronto, probabilmente in
relazione alla minor frequenza di somministrazione e alla più breve
durata della terapia. Quindi, la lunga emivita del prodotto e la
prolungata permanenza nei tessuti, prevalen-temente quelli infetti, non
si riflette in una maggiore durata degli effetti collaterali
eventualmente osservati nel caso del trattamento. Per quanto riguarda
gli esami di laboratorio sono state occasionalmente registrate solo
elevazioni reversibili delle transaminasi. Sono stati segnalati, anche
episodi transitori di lieve riduzione dei neutro-fili, sebbene non sia
stata accertata una relazione causale con azitromicina.
Indicazioni cliniche
(vedere macrolidi)
L’Azitromicina esplica la sua attività antibatterica
principalmente sui batteri Gram negativi, mentre sui Gram positivi ha
un’attività leggermente inferiore a quella dell’Eritromicina.
Viene impiegata per il trattamento delle infezioni delle vie
respiratorie, della cute e dei tessuti molli, di carattere genitale,
dell’otite media, del tifo lieve-moderato. L’Azitromicina ha un’elevata
emivita a livello tissutale, dove raggiunge elevate concentrazioni, a
differenza di quelle plasmatiche che restano basse.
-Trattamento delle infezioni delle vie
respiratorie: angine, otiti, sinusiti; infezioni bronco-polmonari,
soprattutto da germi intracellulari: clamidia pneumoniae,
mycoplasma pneumoniae, legionella, rickettsia e,
soprattutto per l’azitromicina, H. infuenzae, branhamella catarrhalis,
bortetella pertussis. Nella terapia delle polmoniti atipiche l’azitromincina
si è dimostrata ugualmente efficace in cicli di 3 giorni rispetto ai
cicli di 5 giorni. -Trattamento delle infezioni cutanee: acne
(trattamento generale e topico), eritrasma, impetigine, erisipela; come
alternativa alle penicilline in caso di allergia. -Trattamento delle
infezioni da Pasteurella ed Erysipelotrix. -Profilassi
dell'endocardite e del reumatismo articolare acuto nei soggetti
allergici alle penicilline. -Trattamento delle rickettsiosi, in
alternativa alle tetracicline; -Trattamento dell'angiomatosi
bacillare e della malattia da graffio di gatto.
-Trattamento della difterite, del carbonchio, del
morbillo. (due compresse da
600 mg una volta alla settimana in unica somministrazione) per 3
settimane riduce conside-revolmente la batteriemia da Mycobacterium
avium complex-intracellulare (MAC) e migliora il quadro clinico nei
pazienti con AIDS. Sempre in questi pazienti, l'azitromicina si è
dimostrata più efficace della rifabutina nella prevenzione della
batteriemia da Mycobacterium avium complex-intracellulare (MAC).
L'associazione azitromici-na-rifabutina è ancora più efficace ma meno
tollerata. -Profilassi e
trattamento della toxoplasmosi in corso di AIDS (in associazione con
la pirimetamina). -Trattamento
d'eradicazione di H. pylori negli ulcerosi (in
associazione con un inibitore della pompa protonica e con l'amoxicillina
o un nitroimidazolico. Numerosi studi clinici hanno evidenziato che la
terapia antiulcerosa con azitromicina (500 mg/die per 3 giorni) ed un
inibitore della pompa protonica, da soli o in associazione con
amoxicil-lina o un nitroimidazolico, consente di ottenere percentuali di
eradicazione dell'H. pylori superiori al 90%. Questi dati
dimostrano, pertanto, che l'azitromicina può essere considerata una
valida alternativa farmacologica agli anti-biotici comunemente
consigliati nei vari protocolli di trattamento dell'ulcera duodenale
H. pylori-positiva. -Trattamento
delle infezioni ginecologiche e urogenitali nell'uomo e nella donna
sostenute da Chlamydia tracho-matis o Ureaplasma; uno studio
condotto in Tailandia ha evidenziato il 100% di eradicazione di
cervicite da Chlamydia con una singola dose da 1 g. Uretriti
postgonococciche, cerviciti, prostatiti, ulcera molle, vaginite da
Gardnerella e Mobiluncus. Poiché l'azitromicina presenta una
emivita molto lunga nei tessuti della sfera genitale, concentrazioni
tissutali molto elevate e CMI per i microrganismi del genere
Chlamydia molto basse, una dose unica da 1 g è spesso sufficiente
per ottenere la risoluzione dell'infezione. Una singola dose di
azitromicina (1 g) ha dimostrato maggiore efficacia e minori effetti
collaterali rispetto ad una singola dose di ciprofloxacina (500 mg) nel
trattamento dell'infezione gonococcica. -Trattamento
delle infezioni del tratto digerente da Campylobacter,
Salmonella, Shigella: l’azitromicina è efficace nella shigellosi
multifarmaco-resistente e rappresenta una valida alternativa alla
ciprofloxacina nei casi di aller-gie o controindicazioni ai
fluorochinolonici. Decontaminazione selettiva del tubo digerente nelle
Unità di riani-mazione grazie al raggiungimento di concentrazioni fecali
molto elevate. -Trattamento
della malattia di Lyme. -Profilassi (250 µg/die per 10 giorni) e
trattamento della malaria (in associazione con il chinino) in
alternativa alla doxiciclina, che è controindicata in gravidanza ed in
età pediatrica e va somministrata tutti i giorni. Interazioni
Modalità di somministrazione e posologia In ragione
della sua lunga emivita, l'azitromicina viene impiegata in
monosomministrazione giornaliera, il più delle volte alla dose
di 500 mg/die. L’azitromicina è disponibile in commercio sotto
forma di compresse e di sospensione per uso pediatrico; in
alcuni Paesi è disponibile anche una formulazione ad uso
parenterale, da somministrare per via endovenosa nei pazienti
affetti da AIDS con diarrea, che ostacola l'assorbimento
intestinale dell'azitromicina. La durata del trattamento è in
rapporto alla etiologia: nelle infezioni delle vie aeree, della
cute e dei tessuti molli dell'adulto, il trattamento orale
comprende una compressa da 500 mg da assumere una volta al
giorno (un'ora prima del pasto) per 3 giorni; fanno eccezione le
infezioni da C. trachomatis, per cui è indicato l'impiego
di una singola dose da 1 g negli adulti, mentre nei bambini la
posologia media è di 10 mg/kg/die per 3 giorni. Nella profilassi
della toxoplasmosi e della malaria l'azitromicina può essere
somministrata una volta a settimana. Non sono necessarie
modificazioni della posologia in caso di insufficienza renale.
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Macrolidi a 16 atomi di carbonio
| Spiramicina | Rokitamicina | Rosaramicina | Josamicina | Midecamicina | Miocamicina |
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I macrolidi a 16 atomi (josamicina, miocamicina, rokitamicina, spiramicina) hanno in comune alcune caratteristiche: -sul piano dell'attività antibatterica (molto debole sull'H. influenzae) presentano un ‘attività sul Mycoplasma hominis (resistente ai macrolidi a 14 atomi), e conservano un'attività sugli stafilococchi che presentano una resistenza indotta da parte dei macrolidi a 14 atomi. Essi sono inattivi sulla Listeria che è sensibile ai macrolidi a 14 atomi. -sul piano farmacocinetico essi subiscono tutti una intensa biotrasformazione metabolica e presentano un elevato volume di distribuzione tissutale (VD > 5 l/kg). -Sul piano della tolleranza, essi hanno una migliore tolleranza gastroenterica grazie all'assenza dell'effetto“ motiline-like” presente con i macrolidi a 14 atomi. -Essi presentano un numero minore di interazioni farmacologiche grazie alla scarsa interferenza sul citocromo P450 responsabile della biotrasformazione metabolica dei farmaci. La spiramicina si distingue dagli altri macro-lidi a 16 atomi per alcune caratteristiche relative all'attività antibatterica, alla farmacocinetica e all'assenza totale di interazioni indesiderate. SPIRAMICINAGeneralità La spiramicina è stato il primo macrolide a 16 atomi (estratto nel 1955). La spiramicina viene estratta dallo Streptomyces ambofaciens ed è il solo macrolide a 16 atomi ad avere 3 zuccheri legati al nucleo lattonico, di cui due in successione. Tale macrolide possiede caratteristiche particolari per quanto riguarda il suo spettro d'azione e le sue indicazioni cliniche. Spettro d’azione In vitro, la MIC della spiramicina è più elevata di quella dei macrolidi a 14 atomi, ma le concentrazioni tissutali e quelle intracellulari raggiunte nei fagociti e nei macrofagi sono molto elevate e persistenti compensando questa differenza. La spiramicina è inefficace su H. influenzae, Ureaplasma, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis e sui gonococchi; è poco attiva sugli anaerobi e sugli enterococchi; è invece attiva sugli stafilococchi che presentano un effetto post-antibiotico più prolungato rispetto ai macrolidi a 14 atomi di carbonio e viene utilizzato nella terapia della toxoplasmosi. Farmacocinetica La spiramicina è stabile in ambiente gastrico acido; l'assorbimento gastroenterico è lento ed incompleto (~ 30%)con delle grandi variazioni individuali e non è condizionato dall'assunzione degli alimenti. Le concentrazioni sieri-che sono basse (3-3.5 µg/ml dopo = 6000000 U.I. per os, 2.5 µg/ml dopo somministrazione E.V. di 1500000 U.I.); alcontrario, le concentrazioni tissutali sono molto elevate e persistenti, con una notevole concentrazione intracellu-lare. Il volume di distribuzione è molto elevato ed è 10 l/kg = > 500 l.La spiramicina ha una buona concentrazione salivare e si diffonde nel latte materno, nel tessuto osseo, nelle secre-zioni bronchiali, nei polmoni, nella prostata e nell'occhio. Al contrario, essa non si diffonde nel liquido cefalorachidianoe nel tessuto cerebrale. L'emivita plasmatica è più lunga di quella degli altri macrolidi a 16 atomi (7-8 ore). Bassapercentuale di legame alle proteine plasmatiche (10-15%).La biotrasformazione metabolica è lenta con formazione di metaboliti che conservano l'attività antibatterica.La concentrazione biliare è molto elevata, con livelli 15-40 volte più alti di quelli plasmatici.L'eliminazione avviene principalmente per via biliare e fecale, mentre scarsa è l'eliminazione urinaria (10%). Tossicità ed effetti indesiderati (vedere macrolidi)La spiramicina sembra essere priva di epatotossicità. Precauzioni d’uso Bisogna sospendere l'allattamento durante terapia con spiramicina. Indicazioni cliniche Oltre alle infezioni delle vie respiratorie del cavo orale etc., la spiramicina trova particolare indicazione nel tratta-mento della toxoplasmosi durante la gravidanza, situazione nella quale altri farmaci (sulfamidici, pirimetamina) sono controindicati. Tuttavia essa è attualmente in competizione, per questa indicazione, con Azitromicina, Clari-tromicina e Roxitromicina. Nella chemio-profilassi dei contatti con soggetti affetti da meningite da meningococco; poiché non diffonde nel LCR, non si corre il rischio di mascherare un inizio di meningite. Essa è in competizione, per questa indicazione, con la pristinomicina. Il trattamento profilattico dura 5 giorni; si somministrano 3000000 di U.I. 2 volte al giorno. Purtroppo la percentuale di riacquisizione dei germi, dopo la sospensione del trattamento, è molto elevato; pertanto si preferisce attualmente l'associazione Rifampicina + Minociclina. Interazioni farmacologiche Non sono state segnalate interazioni farmacologiche. Modalità di somministrazione e posologia L'associazione spiramicina (0.25 g) + metronidazolo (125 mg) viene utilizzata per il trattamento delle infezioni delcavo orale.Posologia media: 6-9.000.000 U.I. (2-3 g) al giorno in 2-3 assunzioni.Nei bambini: 150000-300000 U.I. (50-100 mg/kg/die). Si raccomanda, per il primo giorno, di somministrare ilfarmaco in un'unica dose di carico (3 g).In Italia, per uso umano, sono presenti solo compresse da 3000000 di U.I.
ROKITAMICINAGeneralità La rokitamicina è un macrolide a 16 atomi, ha la particolarità di possedere una maggiore azione battericida sui cocchi Gram-positivi e sugli anaerobi e presenta un elevato legame con le proteine plasmatiche. Proprietà fisico-chimiche La rokitamicina è un macrolide semisintetico ed è l'estere della midecamicina. Spettro d’azione Vedere macrolidi. La rokitamicina presenta una scarsa azione sull'Haemophilus influenzae, come gli altri macrolidi a 16 atomi. Farmacocinetica Tale antibiotico presenta un buon assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono 2.5 µg/ml e presen-ta un elevato legame con le proteine plasmatiche (> 80%). La biotrasformazione metabolica è notevole, con forma-zione di diversi metaboliti aventi una ridotta attività antibatterica. Tossicità, effetti collaterali, indicazioni cliniche Vedere macrolidi. Interazioni farmacologiche Le associazioni farmacologiche da evitare sono rare. Modalità di somministrazione e posologia Adulti: 800 mg/die. Bambini: 20-40 mg/kg/die in due somministrazioni giornaliere.
JOSAMICINA Caratteristiche La josamicina è un macrolide a 16 atomi, largamente utilizzato soprattutto per la sua buona tollerabilità. è un composto naturale estratto da colture di Streptomyces; si utilizza la base o il propionato. Spettro d’azione Complessivamente la josamicina è più attiva dell'eritromicina nei confronti dei microrganismi intracellulari senza parete e degli anaerobi, mentre è poco attiva sull'Haemophilus influenzae. Batteri sensibili: streptococchi A, B, C e G, streptococchi non tipizzabili, pneumococchi, gonococchi, Branhamella catarralis, Bordetella, Campylobacter, Corynebacterium,Clostridium, Treponema, Leptospira, Mycoplasma pneumoniae e hominis, Ureaplasma, Clamydia, Le-gionella, Rickettsia. Specie batteriche incostantemente resistenti: Staphylococcus aureus ed epidermidis, Haemophilus influenzae, Vibrio cholerae, Bacterioides, peptostreptococchi. Batteri resistenti (MIC > 4 µg/ml): enterobatteri, Pseudo-monas, Acinetobacter, Staphylococcus meti-R, H. influenzale e Anaerobi Gram-negativi (bacteroidex e fusobacterium). Farmacocinetica L'assorbimento gastroenterico. I picchi plasmatici raggiungono i 2.5 µg/ml dopo l'assunzione unica di 1000 mg ed aumentano di 3-4 volte nella fase di equilibrio. L'emivita plasmatica è di 2.5 ore dopo assunzione unica aumenta a 5.5 ore nella fase di equilibrio. Essa si allunga in caso di insufficienza epatica. La josamicina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (15%); ha una buona diffusione tissutale e raggiunge una concentrazione intracellulare pari a 10-20 volte quella plasmatica; il volume di distribuzione è elevato. L'eliminazione epato-biliare è predominante con concentrazioni biliari elevate (100-200 µg/ml) e ciclo entero-epatico. La josamicina ha una notevole biotra-sformazione metabolica (50%); i metaboliti idrolizzati conservano la loro attività antibatterica. L'eliminazione del farmaco avviene soprattutto per via biliare e fecale. L'eliminazione urinaria è scarsa (5%). Tossicità ed effetti indesiderati La josamicina possiede una buona tollerabilità clinica e biologica. Dosi elevate possono provocare una elevazione delle transaminasi ed un'epatite colestatica. Indicazioni cliniche Vedere macrolidi. Interazioni farmacologicheLe interazioni farmacologiche della josamicina sono poco numerose:-con la segale cornuta si ha vasocostrizione (controindicato);-con la terfenadina e cisapride si rischia una torsione di punta (controindicato);-con la ciclosporina (precauzioni d'impiego) si deve adeguare la posologia e monitorare la ciclosporinemia;-con la bromocriptina si può verificare un sovradosaggio della stessa bromocriptina (comparsa di discinesie);-con la carbamazepina ed il triazolam è possibile un aumento della neurotossicità. Modalità di somministrazione e posologiaPosologia media: adulti: 1-2 g/die, in due assunzioni, mattino e sera. Bambini: 50 mg/kg/die. MIOCAMICINAGeneralità La miocamicina è un derivato della midecamicina prodotto nel 1976. Proprietà fisico-cliniche La miocamicina è un macrolide a 16 atomi di semisintesi, estere diacetato della midecamicina. Spettro d’azione La miocamicina presenta una migliore azione sui microrganismi intracellulari senza parete, compreso il Mycopla-sma hominis, resistente ai macrolidi a 14 atomi, la Neisseria e gli anaerobi Gram-positivi e Gram-negativi; ha scarsa attività sull'Haemophilus influenzae e sullo stafilococco. Farmacocinetica L‘assorbimento gastrico è rapido ed è facilitato dall'assunzione di alimenti; i picchi plasmatici (dopo sommini-strazione di 800 mg) vanno da 1.3 µg/ml dopo assunzione unica a 1.5- 1.9 µg/ml dopo assunzioni ripetute. L'emivita plasmatica è di 1.5-2.0 ore e si allunga in caso di insufficienza epatica. Il legame con le proteine plasmatiche è debole (30%); la biotrasformazione metabolica è notevole, con la formazione di diversi metaboliti che conservano la loro attività antibatterica. L'escrezione renale è scarsa. Volume di distribuzione (V.D.) elevato: 5-6 l/kg. Tossicità ed effetti indesiderati Vedere macrolidi Controindicazioni, precauzioni d’uso La miocamicina è controindicata nei soggetti affetti da insufficienza epatica. Accertarsi della buona funzionalità epatica prima del trattamento. Indicazioni cliniche Vedere macrolidi. Interazioni farmacologiche Da evitare:-con l'ergotamina e cisapride si ha vasocostrizione (controindicazione assoluta);-con la carbamazepina vi è il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (sconsigliata);-con la ciclosporina bisogna monitorare la ciclosporinemia e la creatininemia;-con il warfarin aumenta il rischio di emorragie;-con la bromocriptina vi è il rischio di sovradosaggio di quest'ultima (Tabella 7.17). Modalità di somministrazione e posologia Posologia (adulti): 900-1800 mg/die in due-tre assunzioni durante i pasti. Bambini: 50 mg/kg/die in due-tre assunzioni. |
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