GLICOPEPTIDI
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Generalità I Glicopeptidi sono una classe di antibiotici con struttura chimica complessa (peptidi macromolecolari triciclici), di peso molecolare molto elevato (1450-1490). Ne sono stati isolati 50 ma solo due sono in commercio e vengono utilizzati esclusivamente in ambiente ospedaliero. I due glicopeptidi attualmente usati in clinica, la vancomicina (che si ottiene da: Streptomyces orientalis) e la teicoplanina (che si ottiene da: Actinoplanes teichomyceticus) vengono impiegati mediante somministrazione parenterale nel trattamento delle gravi infezioni causate da cocchi Gram positivi multiresistenti (batteriemia, polmoniti, endocarditi, peritoniti, osteomieliti, meningiti in quanto passano la barriera emato encefalica se le meningi sono infiammate) e delle infezioni da Clostridium difficile (colite acuta pseudomembranosa). Nella colite pseudomembranosa da Clostridium difficile c'è l'indicazione all'uso topico (via orale). I lipopeptidi, un nuovo gruppo di antibiotici ad essi strettamente correlato, sono attualmente in fase di sviluppo. Proprietà fisico-chimiche I glicopeptidi sono antibiotici di estrazione.La vancomicina è ottenuta a partire da colture di Streptomyces orientalis, mentre la teicoplanina è ottenuta a partire da colture di Actinoplanus theichomyceticus. La vancomicina viene prodotta per purificazione di un estratto da miceti. La teicoplanina è un estratto naturale da miceti. Meccanismo d'azione I glicopeptidi sono antibiotici battericidi che inibiscono la formazione della parete batterica, interferendo con la polimerizzazione del peptidoglicano, un suo costituente fondamentale. Meccanismo d' azione simile alle b lattamine; impegnano la parte alaninica terminale. I b lattamici si accumulano sul sito il meccanismo della vancomicina è triplice: 1. inibizione della polimerizzazione del peptidoglicano. La vancomicina blocca l’azione dell’enzima transglicosilasi il quale lega ciascuna unità di disaccaridepentapeptide all’unità di peptidoglicano in formazione,l’antibiotico si lega tramite legame H, al gruppo terminale Dala Dala di ciascun pentapeptide impedendo l’allungamento della catena glicanica della parete 2. inibizione della sintesi dell’RNA 3. alterazione della permeabilità della membrana N.B. La complessità del meccanismo d’azione spiega la rarità di comparsa delle resistenze; la Teicoplanina agisce solo mediante inibizione della parete Spettro d’azione E' simile per le due molecole e di tipo ristretto, include:
N.B. I bacilli Gram negativi sono naturalmente resistenti per l’incapacità di tali molecole, piuttosto voluminose, di attraversare la membrana lipidica esterna di tali microrganismi. Uso Questi antibiotici vengono utilizzati nelle gravi infezioni sostenute da batteri Gram positivi resistenti ai β-lattamici (endocarditi, setticemie, osteomieliti), mentre in genere sono meno efficaci contro i batteri sensibili ai β-lattamici; trovano impiego anche nel trattamento della colite pseudomembranosa da Clostridium difficile e della enterite stafilococcica (via orale). Si usano contro cocchi e bacilli Gram positivi, in quanto i Gram negativi sono naturalmente resistenti: essendo vancomicina e teicoplanina molecole di elevato peso molecolare, non possono attraversare la membrana cellulare esterna dei Gram negativi. Questi antibiotici non possono essere assunti per via orale. Per la teicoplanina si utilizza la via endovenosa o intramuscolare, mentre per la vancomicina solo la via endovenosa, poiché irrita i tessuti. L'emivita nel plasma è di 4-8 ore per vancomicina, 40-70 ore per teicoplanina. Il legame alle proteine del plasma è modesto per la vancomicina (30-50%), elevato per teicoplanina (90-95%). Resistenza 1 - La resistenza nei confronti degli stafilococchi sono di tipo cromosomico, ancora piuttosto rare, dovuta alla produzione di una proteina la quale crea un impedimento sterico che blocca l’accesso del glicopeptide al dipeptide terminale D-ala-D-ala 2 - Nei confronti degli enterococchi la resistenza è più frequente ed è codificata da un trasposone il quale contiene un complesso di 9 geni che trasformano l’ultima alanina della catena peptidica in un lattato, impedendo il legame con l’antibiotico. Negli ultimi anni stanno emergendo sempre più batteri con resistenza alla vancomicina e ai glicopeptidi. Farmacocinetica La vancomicina la vancomicina è molto idrosolubile, si presenta come polvere bianca di gusto amaro (si impiega il cloridrato); viene somministrata per via endovenosa mancando un valido assorbimento gastroenterico, inoltre la somministrazione intramuscolare è evitata in considerazione del carattere fortemente acido della molecola; picchi ematici elevati; emivita 24 h; diffusione nei tessuti buona, ma insufficiente nel liquor; biotrasformazione epatica scarsa; eliminazione renale. La teicoplanina può essere somministrata per via intramuscolare e possiede una emivita assai più lunga di 15 h? Tossicità ed effetti indesiderati Intolleranza venosa locale (flebiti e tromboflebiti) si riscontra soprattutto con la vancomicina; a causa del carattere acido il farmaco deve essere somministrato in perfusione lenta e in soluzione diluita Reazioni allergiche con rossore diffuso del collo e delle spalle associato a prurito e orticaria, causate da eventuale fuoriuscita del liquido di perfusione. Tale fenomeno può essere prevenuto somministrando antistaminici Ototossicità (soprattutto per vancomicina), a predominanza cocleare, è dose dipendente e conseguente al realizzarsi di tassi ematici elevati, concorrono alla ototossicità: l’età avanzata, l’insufficienza renale e l’associazione con farmaci ototossici Nefrotossicità dose-dipendente e reversibile con la sospensione, favorita dall'associazione con altri farmaci nefrotossici, è meno dipendente dai tassi ematici, ma è favorita dall’età, dall’insufficienza renale e dalla contemporanea somministrazione di altri farmaci N.B. Le reazioni tossiche sono più frequenti con l’uso della vancomicina e diminuiscono con l’impiego di preparati purificati. Per "red man syndrome" si intende un effetto tossico della vancomicina che ha per manifestazioni eritema diffuso, ipotensione arteriosa e convulsioni. Questi sintomi sono dovuti alla liberazione di istamina e alla necrosi tissutale nel sito d'iniezione ed è prevenibile infondendo il farmaco lentamente e all'opportuna diluizione. Altre possibili tossicità comprendono neutropenia, allergie e rialzo delle transaminasi.
La dose è da monitorare e cambiare a seconda della funzionalità renale. Si
usano in associazione con aminoglicosidi contro gli enterococchi e con la
rifampicina contro lo
Stafilococco aureo meticillino resistente. |