Glicilcicline

Proprietà farmacologiche

Le glicilcicline sono una nuova classe di antibiotici semisintetici, chimicamente simili alle tetracicline, il cui capostipite è rappresentato dalla tigeciclina,  un derivato della minociclina. Presentano una glicina modificata sul C9 del nucleo delle tetracicline.

Attualmente questo gruppo è rappresentato da una sola molecola, la tigeciclina (Tygacil), ad oggi approvata per gravi infezioni della cute e dei tessuti molli e per infezioni intraddominali, con uso esclusivamente ospedaliero.

Tigeciclina

La tigeciclina è un derivato semisintetico della minociclina per uso endovenoso, appartenente alla nuova classe delle glicilcicline. In vitro, ha uno spettro d'azione ampio comprendente batteri Gram-positivi, Gram-negativi (esclusi Pseudomonas e Proteus), anaerobi e batteri atipici multiresistenti. Si tratta, però, di un potenziale microbiologico largamente inesplorato: mancano dati clinici nelle infezioni critiche sostenute da batteri resistenti e da microrganismi produttori di beta-lattamasi.

La tigeciclina è stata valutata solo nel trattamento di pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e con infezioni intra-addominali di moderata gravità acquisite in ambito extraospedaliero, nelle quali si è dimostrata non meno efficace e sicura di vancomicina+aztreonam e imipenem-cilastatina. Recentemente sono state segnalate infezioni sistemiche da Acinetobacter baumanii in corso di terapia6-8. In attesa che altri studi possano meglio precisarne il ruolo in terapia, la tigeciclina va considerata come un'ultima risorsa in caso di fallimento di tutte le altre opzioni disponibili nelle due indicazioni registrate.

lIl meccanismo d’azione è analogo a quello delle tetracicline, ma, rispetto a queste, il legame di tigeciclina con il ribosoma è molto più forte poiché è in grado di riconoscere più siti di attacco, determinando un complesso più stabile.

Il farmaco si lega alla subunità ribosomiale 30S batterica, bloccando l'ingresso delle molecole del complesso aminoacil-tRNA e inibendo la sintesi proteica; viene considerato un batteriostatico1.

lTigeciclina è attiva su stafilococchi, streptococchi, enterococchi, enterobatteri, anaerobi; non è attiva su Pseudomonas aeruginosa.
lTigeciclina si somministra per e.v.

lTigeciclina supera le principali resistenze alle tetracicline perché:

1) le proteine di membrana che legano le tetracicline per trasportarle fuori dal batterio (pompe di efflusso) non riconoscono la molecola modificata della tigeciclina;

2) le proteine che si legano in un sito del ribosoma per impedire l’attacco delle tetracicline (protezione ribosomiale) non riescono a proteggere i diversi siti d’attacco della tigeciclina.

In vitro, la tigeciclina è attiva nei confronti di molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, compresi i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), lo Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente, gli enterococchi vancomicino-resistenti, la maggior parte delle Enterobacteriacee e molti batteri atipici e anaerobi come il B.fragilis e il Clostridium difficile2. Non possiede attività clinicamente significativa contro le specie Pseudomonas aeruginosa e Proteus2.
Somministrata per infusione endovenosa lenta (30-60 minuti), la tigeciclina presenta un ampio volume di distribuzione; scarsamente metabolizzata, viene eliminata soprattutto per via  biliare/fecale (59%) e immodificata con le urine (22%)3. Ha una emivita media di circa 42 ore. 
 


Tigeciclina (Tigacil)

 

La rapida comparsa della resistenza batterica alle tetracicline ha privato il clinico del primo vero farmaco ad ampio spettro di azione. Come abbiamo visto, la resistenza alle tetracicline si è sviluppata rapidamente sia perchè i geni che le codificano sono extracromosomiali  e, dunque, facilmente trasferibili, sia perchè queste molecole sono state pesantemente utilizzate nell'allevamento del bestiame. Per rendere le tetracicline di nuovo una classe di composti ad ampio spettro, durante gli anni novanta è stata intrapresa una ricerca sistematica che ha portato alle 9-gliciniltetracicline (glicilcicline), composti attivi contro i batteri contenenti i geni tet responsabili dell’efflusso delle prime tetracicline (Tet(A)-Tet(D)-Tet(K)) e della protezione ribosomiale (Tet(M)). Ricordiamo che l’efflusso, è il meccanismo fondamentale alla base della resistenza alle tetracicline, e consiste nel ridurre attivamente la concentrazione dell’antibiotico all’interno della cellula batterica attraverso la membrana citoplasmatica, grazie alla sintesi inducibile di una proteina di membrana (Tet) codificata da geni collocati su plasmidi o su trasposoni.

La ricerca Wyeth ha permesso la preparazione di una glicilglicina, la tigeciclina (Tygacil) che è stata approvata per l’uso e sarà a disposizione del clinico a brevissimo termine. La registrazione per ora ne prevede l’uso nelle infezioni della cute e tessuti molli e le infezioni endoaddominali. Le caratteristiche di questa molecola sono impressionanti dal punto di vista dell’attività antibatterica:

 

Gram Positivi

Gram Negativi

Anaerobi

Atipici

Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA) Stafilococchi coag.-neg

 Streptococcus pyogenes

Streptococcus pneumoniae (anche penicillino-resistenti)

Streptococcus agalactiae

Enterococcus faecalis

(anche vancomicino-resistenti)

Enterococcus faecium

(anche vancomicino-resistenti)

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella oxytoca

Citrobacter freundii

Citrobacter diversus

Enterobacter cloacae

Enterobacter aerogenes

Salmonella spp.

Shigella spp.

Stenotrophomonas maltophilia

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Eikenella corrodens

Pasteurella multocida

Bacteroides fragilis Group

Prevotella spp.

Peptostreptococcus spp.

Clostridium perfringens

Clostridium difficile

Mycoplasma pneumoniae

Ureaplasma spp.

Chlamydia pneumoniae

Mycobacterium abscessus

Mycobacterium chelonae

Mycobacterium fortuitum 

 

Inoltre, visto il diverso sito di attacco delle tetracicline, il problema delle ESBL (che come tutti sappiamo è in notevole espansione) non riguarda queste molecole.

Pseudomonas aeruginosa  non è compreso in questo elenco.

Se scorrete la tabella, vedrete che sono compresi quasi tutti i germi che rappresentano un vero spauracchio per il clinico ed in particolare per il Rianimatore, non ultimi Acinetobacter baumannii e Stenotrophomonas maltophilia, nonché la quasi totalità dei batteri che sono in causa nelle polmoniti associate all’intubazione, sia precoci che tardive, con l’unica eccezione di Pseudomonas.
Dunque, una VERA “PANACEA” ?
La tigeciclina sembra rappresentare il sogno di molti di poter avere a disposizione l’Ombrello Maximo, il farmaco ideale per la terapia antibiotica, in particolare nel paziente immunocompromesso e/o intubato, in cui frequentemente dobbiamo iniziare un trattamento empirico, spesso polifarmaco. Finalmente la copertina degli antibiotici si è estesa in una sola molecola da un capo all’altro delle eziologie più frequenti. Sicuramente i cosiddetti “De-Escalatori” potrebbero aver trovato la monoterapia ideale. Ma è veramente così???
Credo che dovremo soffermarci a lungo su questo e ne avremo modo durante i nostri incontri del SEERBIO ponendoci alcune domande quali:


1)      Il dato di sensibilità in vitro riguarda ceppi batterici che non sono stati confrontati in vivo su pazienti collocati in ambienti a forte pressione antibiotica. Quando useremo questo farmaco in modo continuativo, lo spettro di attività rimarrà invariato?
2)      Le rianimazioni con alta endemia di Pseudomonas  potrebbero necessitare di associazioni comprendenti farmaci attivi verso questi germi, almeno per le prime 48-72 ore, in attesa dei risultati delle colture microbiologiche.
3)      Non esistono farmaci che nella storia dell’antibiotico terapia non abbiano incontrato il problema dello sviluppo dei meccanismi di resistenza batterica, soprattutto nei casi di utilizzo indiscriminato.
4)      Non dovremo sicuramente incorrere nel gravissimo errore di scambiare il farmaco nel sostituto di procedure preventive, quali il lavaggio delle mani o i protocolli di accesso dell’operatore al paziente, la cui scarsa aderenza ha permesso agli stafilococchi  di essere i primi isolati da emocolture, e che sono alla base delle epidemie che periodicamente le nostre rianimazioni sono costrette a sperimentare.


Quali allora le modalità di scelta del farmaco, come salvaguardare la potenza di questa molecola? Sicuramente ne dobbiamo sapere di più e, tra poco, saremo tutti più informati.
Il database SEERBIO, grazie ai microbiologi clinici partecipanti alla raccolta dei dati, ci permetterà di valutare l’efficacia in vitro su ceppi di provenienza clinica e di verificarne lo spettro di attività nel tempo.
La raccolta dei casi clinici in Rianimazioni afferenti al SEERBIO, ci darà conto della reale efficacia sui nostri pazienti. Esperientia docet e sarà proprio l‘esperienza che ci racconterà la verità su questa molecola, primo vero nuovo farmaco ad ampio spettro a disposizione del clinico dopo decenni di ristrettezze.

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