Glicilcicline
Proprietà farmacologiche Le glicilcicline sono una nuova classe di antibiotici semisintetici, chimicamente simili alle tetracicline, il cui capostipite è rappresentato dalla tigeciclina, un derivato della minociclina. Presentano una glicina modificata sul C9 del nucleo delle tetracicline. Attualmente questo gruppo è rappresentato da una sola molecola, la tigeciclina (Tygacil), ad oggi approvata per gravi infezioni della cute e dei tessuti molli e per infezioni intraddominali, con uso esclusivamente ospedaliero.
Tigeciclina La tigeciclina è un derivato semisintetico della minociclina per uso endovenoso, appartenente alla nuova classe delle glicilcicline. In vitro, ha uno spettro d'azione ampio comprendente batteri Gram-positivi, Gram-negativi (esclusi Pseudomonas e Proteus), anaerobi e batteri atipici multiresistenti. Si tratta, però, di un potenziale microbiologico largamente inesplorato: mancano dati clinici nelle infezioni critiche sostenute da batteri resistenti e da microrganismi produttori di beta-lattamasi. La tigeciclina è stata valutata solo nel trattamento di pazienti con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli e con infezioni intra-addominali di moderata gravità acquisite in ambito extraospedaliero, nelle quali si è dimostrata non meno efficace e sicura di vancomicina+aztreonam e imipenem-cilastatina. Recentemente sono state segnalate infezioni sistemiche da Acinetobacter baumanii in corso di terapia6-8. In attesa che altri studi possano meglio precisarne il ruolo in terapia, la tigeciclina va considerata come un'ultima risorsa in caso di fallimento di tutte le altre opzioni disponibili nelle due indicazioni registrate.
lIl
meccanismo d’azione è analogo a quello delle tetracicline, ma, rispetto a
queste, il legame di tigeciclina con il ribosoma è molto più forte
poiché è in grado di riconoscere più siti di attacco, determinando un
complesso più stabile.
Il farmaco si lega alla subunità ribosomiale 30S batterica, bloccando l'ingresso delle molecole del complesso aminoacil-tRNA e inibendo la sintesi proteica; viene considerato un batteriostatico1.
lTigeciclina
è attiva su stafilococchi, streptococchi, enterococchi,
enterobatteri,
anaerobi; non è attiva su Pseudomonas aeruginosa.
lTigeciclina
si somministra per e.v.
lTigeciclina supera le principali resistenze alle tetracicline perché: 1) le proteine di membrana che legano le tetracicline per trasportarle fuori dal batterio (pompe di efflusso) non riconoscono la molecola modificata della tigeciclina; 2) le proteine che si legano in un sito del ribosoma per impedire l’attacco delle tetracicline (protezione ribosomiale) non riescono a proteggere i diversi siti d’attacco della tigeciclina.
In vitro, la tigeciclina è attiva nei
confronti di molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi, compresi
i ceppi di Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA),
lo Streptococcus pneumoniae penicillino-resistente, gli
enterococchi vancomicino-resistenti, la maggior parte delle
Enterobacteriacee e molti batteri atipici e anaerobi come il
B.fragilis e il Clostridium difficile2. Non
possiede attività clinicamente significativa contro le specie
Pseudomonas aeruginosa e Proteus2. |
Tigeciclina (Tigacil)
La rapida comparsa della resistenza batterica alle tetracicline ha privato il clinico del primo vero farmaco ad ampio spettro di azione. Come abbiamo visto, la resistenza alle tetracicline si è sviluppata rapidamente sia perchè i geni che le codificano sono extracromosomiali e, dunque, facilmente trasferibili, sia perchè queste molecole sono state pesantemente utilizzate nell'allevamento del bestiame. Per rendere le tetracicline di nuovo una classe di composti ad ampio spettro, durante gli anni novanta è stata intrapresa una ricerca sistematica che ha portato alle 9-gliciniltetracicline (glicilcicline), composti attivi contro i batteri contenenti i geni tet responsabili dell’efflusso delle prime tetracicline (Tet(A)-Tet(D)-Tet(K)) e della protezione ribosomiale (Tet(M)). Ricordiamo che l’efflusso, è il meccanismo fondamentale alla base della resistenza alle tetracicline, e consiste nel ridurre attivamente la concentrazione dell’antibiotico all’interno della cellula batterica attraverso la membrana citoplasmatica, grazie alla sintesi inducibile di una proteina di membrana (Tet) codificata da geni collocati su plasmidi o su trasposoni. La ricerca Wyeth ha permesso la preparazione di una glicilglicina, la tigeciclina (Tygacil) che è stata approvata per l’uso e sarà a disposizione del clinico a brevissimo termine. La registrazione per ora ne prevede l’uso nelle infezioni della cute e tessuti molli e le infezioni endoaddominali. Le caratteristiche di questa molecola sono impressionanti dal punto di vista dell’attività antibatterica: |
Gram Positivi |
Gram Negativi |
Anaerobi |
Atipici |
Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA) Stafilococchi coag.-neg Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae (anche penicillino-resistenti) Streptococcus agalactiae Enterococcus faecalis (anche vancomicino-resistenti) Enterococcus faecium (anche vancomicino-resistenti) |
Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Citrobacter freundii Citrobacter diversus Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Salmonella spp. Shigella spp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter baumannii Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Eikenella corrodens Pasteurella multocida |
Bacteroides fragilis Group Prevotella spp. Peptostreptococcus spp. Clostridium perfringens Clostridium difficile |
Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma spp. Chlamydia pneumoniae Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum |
Inoltre, visto il diverso sito di attacco delle tetracicline, il problema delle ESBL (che come tutti sappiamo è in notevole espansione) non riguarda queste molecole. Pseudomonas aeruginosa non è compreso in questo elenco. Se
scorrete la tabella, vedrete che sono compresi quasi tutti i germi che
rappresentano un vero spauracchio per il clinico ed in particolare per il
Rianimatore, non ultimi Acinetobacter baumannii
e Stenotrophomonas maltophilia, nonché la quasi totalità dei batteri
che sono in causa nelle polmoniti associate all’intubazione, sia precoci che
tardive, con l’unica eccezione di Pseudomonas.
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