Fosfomicina
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Generalità Tra i tre antibiotici fosfonici, fosfomicina, fosfidomicina ed alafosfalina, l'ultimo è stato abbandonato (per diverse ragioni), e la fosfidomicina è ancora in fase di sperimentazione, per cui solamente la fosfomicina, il primo ad essere usato, è attualmente impiegato nella pratica clinica. La fosfomicina è un antibiotico naturale a carattere acido isolato nel 1966 e prodotto da Streptomyces fradiae oggi ottenuto per via sintetica. Caratterizzato da basso peso molecolare e da una struttura molto semplice. La fosfomicina è un antibiotico battericida d'accompagnamento (cioè va sempre associato ad un secondo antibiotico) e d'uso parenterale nel trattamento delle infezioni da stafilococchi multiresistenti e di alcune infezioni da bacilli Gram- (Serratia, Pseudomonas). Le sue proprietà farmacocinetiche favorevoli e lassenza di tossicità sono caratteristiche all'origine del rinnovato interesse per questo antibiotico. Lo sviluppo di una forma a somministrazione orale dotata di migliore disponibilità (fosfomicina trometamolo) ed impiegata nel trattamento ambulatoriale di breve durata (singola dose) delle infezioni delle basse vie urinarie, ha ampliato le sue indicazioni. Composizione chimica ed origine Estratto da colture di un ceppo di Streptomyces fradiae (S. viridocromogeno e S. wedmorensis), è stato isolato nel 1969. La struttura chimica è semplice, molto polare: si tratta dell'acido L-cis-1-2 epossipropilfosfonico; attualmente la fosfomicina viene ottenuta per sintesi chimica. L'epossido è determinante per la sua attività antibatterica. Da sottolineare l'importanza del legame diretto del fosforo (P) al carbonio (C): C-P, senza ponti di ossigeno intermediari. Il peso molecolare è basso (138 Daltons).Il sale disodico è molto idrosolubile: macroscopicamente appare come una polvere sottile di colore bianco, insapore (Figura 8.1). In clinica si utilizza il sale disodico (ad alto contenuto di sodio; 1 g contiene 14.5 mEq di Na) per la somministrazio-ne parenterale; il trometamolo viene invece utilizzato per la somministrazione orale; il sale calcico, a bassa biodisponibilità, è stato abbandonato. Dato che la soluzione acquosa per la somministrazione parenterale ha un pH molto alcalino (pH 9-10.5), la stessa soluzione è tamponata con acido succinico. Meccanismo d'azione
La fosfomicina inibisce l'enzima
piruvil-transferasi .
La fosfomicina inibisce la sintesi di una delle strutture della parete cellulare (acido n-acetil muramico) inibendo lenzima piruvil-transferasi, che catalizza la prima tappa della sintesi della mureina della parete batterica, con un meccanismo di inibizione competitiva. Lantibiotico, per raggiungere il sito dazione, deve giungere allinterno del batterio utilizzando dei trasportatori che fisiologicamente trasportano il glucosio 6-P, il fruttosio 6-P e lα-glicerofosfato. La diminuita attività dei trasportatori diminuisce lefficacia della fosfomicina.
Facilita il trasporto il glucosio 6-P. In alcuni distretti (es. liquor) esso è in concentrazione bassa e ciò aiuta a spiegare la bassa effica della fosfomicina in tali distretti. Inibizione della formazione del peptidoglicano in uno stadio più precoce di quello a cui agiscono i betalattamici. Ottimamante tollerato, praticamente esente da effetti collaterali significativi. Legame proteico basso (<5%), supera discretamente la barriera emato-liquorale (a meningi infiammate 25% della dose sierica), diffonde nell'umor acquea, nell'osso, nel secreto bronchiale, nella prostata ed attraversa la barriera placentare. Penetra bene a livello endocellulare. Il farmaco non viene metabolizzato nell'organismo ed è eliminato prevalentemente per via renale in forma attiva immodificata. La fosfomicina non viene escreta tramite la bile in concentrazioni terapeutiche. Emivita circa 2 ore a funzione renale indenne, 12 h nell'anurico. Il farmaco può essere rimosso con la dialisi (80% in 6 ore). Per penetrare all'interno del batterio, la fosfomicina può utilizzare indifferentemente due sistemi di trasporto, uno costitutivo, l'L-glicerofosfato, l'altro inducibile, l'esoso monofosfato, che funziona solo in presenza di un induttore, il glucosio-6-fosfato. La fosfomicina inibisce con meccanismo competitivo la enolpiruviltransferasi, enzima responsabile dell'incorpora-zione del fosfoenolpiruvato nell'UDP (uridina difosfato) N-acetilglucosamina, e responsabile della sintesi dell'acido UDP-acetilmuramico. Questo spiega perché gli ioni fosfato e il glucosio inibiscono l'azione della fosfomicina, dal momento che il glucosio-6 fosfato o il fruttosio-6-fosfato facilitano il trasporto all'interno della cellula batterica ed aumentano la sua attività. Per l'antibiogramma si utilizzano dei dischi contenenti 50 mg di fosfomicina e 25 o 50 mg di glucosio-6-fosfato; i mezzi di coltura (gel di Müller-Hinton o gel nutritivo) sono ugualmente supplementati con glucosio-6-fosfato. L'azione della fosfomicina è di tipo battericida; nei confronti degli stafilococchi l'effetto battericida è lento. Spettro d'azione e resistenze batteriche Lo spettro d'azione è relativamente ampio ed include alcuni cocchi Gram positivi e Gram negativi, enterobatteri ed Haemophilus. L'attività in vitro viene ampiamente influenzata dal mezzo di coltura. Microrganismi abitualmente sensibili sono: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, anche meticillino-resistenti ed aminoglicosidi-resistenti (MIC < 8 µg/ml), pneumococchi (MIC 8-16 µg/ml), enterococchi (MIC 16-32 µg/ml), Neisseria, E.coli, Salmonella, Shigella, Yersinia, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, Proteus mirabilis, Pro-teus vulgaris, Proteus rettgeri, Haemophilus (MIC 2 µg/ml). Microrganismi irregolarmente sensibili e ad elevata percentuale di resistenze batteriche (> 40%) sono: Providencia, Klebsiella, Staphylococcus haemolyticus, Pseudomonas; per quest'ultimo, la fosfomicina presenta sinergia d'azione con le beta-lattamine anti-Pseudomonas, gli aminoglicosidi ed i fluorochinoloni. Microrganismi resistenti sono: Staphylococcus saprophyticus (resistenza naturale), streptococchi di gruppo A, B, D (enterococchi), Proteus morganii e Proteus stuartii, Providencia (resistenza naturale), Acinetobacter, Pasteurella, Corynebacterium, Listeria, anaerobi Gram positivi e Gram negativi (Bacteroides, resistenza naturale), Chlamydia e Micoplasmi. Le MIC per i germi sensibili sono: < 32 µg/ml in gel di Müller-Hinton addizionato di glucosio-6-fosfato (G6P), < 8 µg/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Le MIC per i germi resistenti sono: > 32 µg/ml in gel di Müller-Hinton, > 8 µg/ml in gel nutritivo addizionato di G6P. Il pH ottimale è di 7, l'effetto inoculo è molto debole. La resistenza naturale è dovuta all'assenza nel batterio del sistema di trasporto L-glicerofosfato. La resistenza acquisita è dovuta alla perdita del trasporto inducibile del glucosio-6-fosfato. Lo sviluppo di ceppi resistenti è rapido in monoterapia a causa di mutazioni cromosomiche riguardanti uno dei due sistemi di trasporto (i tassi di mutazione sono elevati: 106), con delle microcolonie che compaiono alla periferia della zona d'inibizione. Il tasso di mutazione è alto (circa 107 108) per lo stafilococco. Per evitare in vivo l'emergenza di ceppi mutanti resistenti è obbligatoria l'associazione con un secondo antibiotico. L'associazione con altri antibiotici ha un effetto più spesso di tipo additivo o sinergico, eccezionalmente di tipo antagonista (rifampicina). Inoltre, l'associazione fosfomicina + beta-lattamina è attiva (sinergia) sugli stafilococ-chi, compresi quelli resistenti alla sola beta-lattamina. Tuttavia, affinché l'associazione sia attiva in vivo, bisogna che l'antibiotico associato sia presente a livello della sede dell'infezione, altrimenti è come se la fosfomicina fosse impiegata in monoterapia, con mantenimento del rischio di sviluppo di mutanti resistenti e d'insuccesso clinico. La sinergia fosfomicina + beta-lattamina è più importante per gli stafilococchi meticillino-resistenti che per quelli meticillino-sensibili. Il meccanismo della sinergia fosfomicina + beta-lattamina sugli stafilococchi meticillino-resistenti è oggi conosciuto: la fosfomicina riduce i tassi delle PBP inducibili, soprattutto della PBP 2a, responsabile della resistenza alla meticillina, inibendone la sintesi. Non sono presenti resistenze crociate con altri antibiotici.La frequenza di batteri resistenti è molto alta (1/104-1/105). Se si utilizza il farmaco per trattamenti prolungati è molto probabile che si sviluppino dei ceppi resistenti. Per questo motivo la fosfomicina si impiega in associazione ad altri farmaci (β-lattamine, rifampicina, aminoglicosidi, fluorochinoloni) o per trattamenti profilattici di breve durata. La resistenza si deve allincapacità della fosfomicina di arrivare allinterno della cellula per deficit dei trasportatori. Poiché esso è un meccanismo specifico per la fosfomicina non interessa la dinamica di altri antibiotici. La resistenza è solitamente di tipo cromosomico. Più raramente può essere veicolato da plasmidi un enzima che scinde il farmaco.
Farmacocinetica · La fosfomicina calcica presenta una sufficiente biodisponibilità: circa 35-40 %. Una volta assorbita presenta uneccellente distribuzione: supera la barriera ematoencefalica (di solito un farmaco che supera la barriera ematoencefalica si distribuisce bene dappertutto). Normalmente la concentrazione raggiunta nel liquor è il 6-7 % di quella ematica ma questo valore cresce nel caso in cui la barriera sia alterata a causa di una meningite. Il farmaco diffonde anche nei secreti. La fosfomicina calcica è eliminata nellurina (15%, non sufficiente per il trattamento delle infezioni delle vie urinarie) e nelle feci dopo essere stata concentrata attivamente nella bile o secreta dalla parete intestinale. Presenta unemivita di circa 2,2 ore. · Il sale fosfomicina-trometanolo ha unemivita di 3,5 ore, una maggiore eliminazione urinaria (55-60 %, quindi può essere usato per le infezioni urinarie), presenta un circolo entero-epatico; · La fosfomicina sodica si usa solo per via parenterale e si differenzia per uneliminazione urinaria pari all85%.
La farmacocinetica è dose dipendente. In somministrazione endovenosa (perfusione lenta di 4 g in 4 ore), i picchi sierici alla fine della perfusione ammontano a 120 µg/ml; le concentrazioni residue sono di 25 µg/ml all'ottava ora e di 8-10 µg/ml alla dodicesima ora. L'emivita plasmatica è di 2-3 ore per somministrazione iv, e di 3-4 ore per somministrazione orale. Nei neonati l'emivita è più lunga (7 ore); in caso d'insufficienza renale l'emivita si allunga progressivamente. Il legame alle proteine plasmatiche è molto debole (< 10%). Il volume di distribuzione è di 20-25 l (0.32-0.38 l/kg). La diffusione tissutale è molto buona, in particolare nel tessuto osseo (tassi di 20 mg/ml, che corrispondono al 30% dei tassi sierici), nelle secrezioni bronchiali (10% dei tassi sierici), nel liquido amniotico, nella linfa e nell'umore acqueo. Assenza di biotrasformazione metabolica e di ciclo entero-epatico. L'eliminazione è essenzialmente renale, esclusivamente per filtrazione glomerulare, sotto forma attiva; essa è rapi-da (90-95%) nelle urine delle 24 ore. La clearance renale è simile alla clearance della creatinina (100-120 ml/min); le variazioni del pH urinario non influiscono sull'escrezione urinaria. Nei neonati l'eliminazione renale avviene più lentamente. Le concentrazioni urinarie sono molto elevate: 3000-4000 µg/ml nelle urine delle prime 6 ore. La fosfomicina è dializzabile; nei soggetti sottoposti a dialisi, l'80% della dose viene eliminata in 6 ore. La somministrazione di un'unica dose orale di 3 g di fosfomicina-trometamolo presenta un tasso di assorbimento digestivo di circa il 40-50%, con picchi sierici di 30-35 µg/ml e tassi urinari elevati (3000 µg/ml) e persistenti (concentrazioni urinarie battericide per 48 ore). L'eliminazione urinaria dopo assunzione per via orale è del 58% in 24 ore.
Tossicità ed effetti indesiderati La fosfomicina ha una tossicità molto bassa ed una tolleranza molto buona, con assenza di reazioni allergiche,epatiche, renali ed ematiche.I soli effetti indesiderati segnalati sono:-Per via parenterale: flebite, in caso di perfusioni ripetute (cambiare il sito di perfusione). Effetti metabolici da ipernatriemia ed iperosmolarità dovuti ad elevato apporto di sodio (edemi, disturbi della vigilanza, ipersonnolenza), soprattutto nei cardiopatici, nei cirrotici e nei soggetti con insufficienza renale; ipokalemia dovuta ad aumentata escrezione renale di potassio, con rischio di aritmie cardiache, soprattutto in associazione con altri farmaci kaliuretici: aminoglicosidi, beta-lattamine a dosi elevate (carbossi- ed ureidopenicilline), diuretici kaliuretici, digitalici. Fattori favorenti sono rappresentati da dosi elevate, trattamenti prolungati ed alimentazione parenterale esclusiva. Per prevenire questi effetti, monitorare gli elettroliti in corso di trattamento ed assicurare un apporto di cloruro di potassio. -Per via orale (fosfomicina trometamolo): possono verificarsi disturbi gastroenterici come feci molli e nausea, soprattutto con dosi superiori a 3 g. Indicazioni cliniche INDICAZIONI: La fosfomicina possiede una indicazione privilegiata nel trattamento delle infezioni stafilococciche nosocomiali, soprattutto in caso di stafilococchi meticillino-resistenti, nelle localizzazioni meningee, ventricolari, osteoarticolari, polmonari. Essa deve essere sempre associata ad un altro antibiotico antistafilococcico: aminoglicoside, penicillina antistafilococcica, cefalosporina di prima generazione (S. epidermidis), cefalosporina di terza generazione: cefotaxime, ceftriaxone (meningiti, ventricoliti da pneumococco a diminuita sensibilità alle penicilline), imipenem, fluorochino-loni (osteomieliti, spondilodisciti, artriti), teicoplanina, vancomicina, acido fusidico. La fosfomicina è anche indicata nel trattamento delle infezioni da Pseudomonas, in associazione con un aminogli-coside, con una penicillina o cefalosporina antipseudomonas, con l'aztreonam o l'imipenem, o con un fluorochinolone. Nel trattamento delle infezioni delle alte vie urinarie da enterobatteri (soprattutto Serratia), essa deve essere asso-ciata ad un aminoglicoside o a una cefalosporina di terza generazione. Tuttavia, per le infezioni da enterobatteri essa è attualmente in competizione con gli stessi aminoglicosidi e cefalosporine di terza generazione, che possono essere usati in monoterapia. Per le altre infezioni da cocchi Gram positivi o Gram negativi, la fosfomicina viene impiegata solamente in caso di allergia alle beta-lattamine. Per via orale, la fosfomicina-trometamolo, è stata utilizzata con successo nel tratta-mento rapido (con singola dose) delle infezioni non complicate delle basse vie urinarie delle giovani donne, che evolvono in meno di 3-4 giorni. Controindicazioni e precauzioni d'uso In caso di trattamenti prolungati a dosi elevate, monitorare gli elettroliti ed assicurare un apporto di potassio. In caso d'insufficienza renale, adattare la posologia. Interazioni farmacologiche Interazioni utili (Tabella 8.1) -Con gli aminoglicosidi (stafilococco, enterobatteri, Pseudomonas): effetto protettivo sulla nefrotossicità, ma aumento del rischio di ipopotassiemia. -Con le beta-lattamine antistafilococciche: oxacillina e derivati (stafilococchi, anche meticillino-resistenti) cefalosporine di prima generazione (stafilococco) cefalosporine di terza generazione (cefotaxime, ceftriaxone): meningiti, ventricoliti, osteomieliti (enterobatteri,stafilococchi)imipenem (stafilococchi, Pseudomonas)Penicilline o cefalosporine anti-Pseudomonas ed anti stafilococco-pneumococco a diminuita sensibilità -Aztreonam (Pseudomonas ed enterobatteri)-Vancomicina e teicoplanina (stafilococchi e pneumococchi a diminuita sensibilità)-Acido fusidico (stafilococchi): infezioni osteo-articolari-Fluorochinoloni (stafilococchi, enterobatteri e Pseudomonas): setticemie, infezioni osteo-articolari, meningite dell'adulto -Rifampicina: stafilococchi meticillino-resistenti, enterobatteri, Pseudomonas -Polimixina-colistina: Pseudomonas -Trimethoprim (stafilococchi, enterobatteri) -Amfotericina B: diminuzione della nefrotossicità dell'amfotericina Interazioni da evitare (Tabella 8.2) -Con i farmaci ad azione kaliuretica sensibili all'ipokalemia: diuretici kaliuretici, amfotericina B, digitalici, antiaritmici di classe I, farmaci in grado di causare torsioni di punta; terapia-steroidea: rischio di aritmia. -Con le carbossipenicilline (sali disodici), foscarnet trisodico e didanosina occorre avere prudenza e monitorare gli elettroliti, soprattutto nei cardiopatici e nei cirrotici, a causa del rischio di sovraccarico sodico. -Con la metoclopramide, in grado di rallentare l'assorbimento gastroenterico della fosfomicina somministrata per via orale (fosfomicina trometamolo). Modalità di somministrazione e posologia La fosfomicina deve sempre essere associata ad un secondo antibiotico, al fine di impedire lo sviluppo di resistenze batteriche (ad eccezione della fosfomicina trometamolo in monosomministrazione). Fosfomicina per via endovenosa: flaconi da 1 g per perfusione iv lenta (di preferenza in 4 ore), da diluire in un volume di 300 ml di soluzione isotonica, preferibilmente glucosata; l'antibiotico associato sarà somministrato al termine della perfusione di fosfomicina. La posologia media nell'adulto con funzionalità renale normale è di 200 mg/kg (ossia 8-12 g/24 ore), divisi in 2-3 perfusioni di 4 g. I tassi sierici attivi sono di 100-200 µg/ml (picco) e di 20-40 µg/ml (valle) al termine della perfusione. Essendo la fosfomicina dializzabile, dopo ogni seduta di emodialisi occorre effettuare una reiniezione di 2 g del farmaco stesso. Il monitoraggio quotidiano della potassiemia è imperativo durante il trattamento per via parenterale; l'ipopotassiemia può essere corretta con cloruro di potassio. Nei soggetti con insufficienza renale la posologia deve essere adattata, aumentando solamente l'intervallo di tempo tra le varie perfusioni, senza ridurre la posologia delle singole dosi. Fosfomicina im 4-8 g/24 ore suddivisi in 3-4 somministrazioni. Fosfomicina per via orale (fosfomicina trometamolo): buste da 3 g (adulti), buste da 2 g (bambini) in monosommi-nistrazione, di preferenza la sera, lontano dai pasti, prima di andare a letto (cistiti); fosfomicina sale calcico: cpr 1 g (1 cpr 6/8 ore); sosp: s.p.m. |
Bibliografia
| 1)M. de Cueto,* L. López, J. R. Hernández, C. Morillo, and A.
Pascual. In Vitro Activity of Fosfomycin against Extended-Spectrum-ß-Lactamase-
Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparison of
Susceptibility Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006;Vol.
50:368-370. 2) Prasit Tharavichitkul, Banyoung Khantawa, M.Sc.Vilai Bousoung,Manasanon Boonchoo.Activity of Fosfomycin Against Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital.Infect Dis Antimicrob Agents 2005;22:121-26. |
Letteratura
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Uno studio ha valutato leffetto dellassociazione Fosfomicina Trometanolo + Acetilcisteina, e dei singoli farmaci sui biofilm prodotti da Escherichia Coli, il batterio maggiormente responsabile delle infezioni delle vie urinarie. LAcetilcisteina ( NAC ) ad alte concentrazioni ha prodotto una buona riduzione della massa dei biofilm ( fino al 55%). Analoghi risultati sono stati ottenuti con limpiego della Fosfomicina Trometanolo (fino al 74,4%). Lassociazione tra Fosfomicina ed Acetilcisteina ha dimostrato un effetto sinergico . La percentuale di disgregazione del biofilm ha raggiunto l80,1%. Anche lattività biocida dellassociazione è risultata più elevata rispetto a quella ottenuta con i singoli farmaci. ( Xagena2002 ) Bozzolasco M, Schito GC, GIMMOC 2002 |
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La fosfomicina è il farmaco di prima scelta per le infezioni urinarie della donna gravida: ciò è testimonianza del fatto che gli effetti tossici sono scarsi e sono rappresentati pressochè esclusivamente da diarrea per azione irritante sulla parete intestinale e per azione sulla flora intestinale (a causa di ciò si possono verificare superinfezioni sia batteriche che micotiche). La fosfomicina sodica è controindicata in pazienti che devono seguire una dieta iposodica perché è elevata la quantità di sodio legata allantibiotico. Può essere associata agli aminoglicosidi e alle β-lattamine perché la fosfomicina protegge dalla nefrotossicità dei primi due.
Indicazioni terapeutiche · Farmaco di elezione per la terapia delle infezioni urinarie della donna; · Profilassi di infezioni chirurgiche trans-uretrali; · Infezioni sostenute da stafilococchi o streptococchi qualora non siano attive le β-lattamine. In tal caso la fosfomicina si associa ad un altro antibatterico. |