CLORAMFENICOLO

Origini e proprietà chimico-fisiche

Il Cloramfenicolo (o Cloranfenicolo) è un antibiotico estratto inizialmente da culture di Streptomyces venenzuelae (oggi ottenuto per sintesi chimica), scoperto nel 1947. Il cloranfenicolo presenta all'interno della sua struttura chimica due centri chirali, con la possibile formazione di 4 diversi stereoisomeri, in cui solo il D(-)treo, presenta un' efficacia antibatterica.

Si presenta sotto forma di cristalli, bianchi, incolori, poco solubili in acqua; prodotto termostabile, stabile alle variazioni di pH e assai liposolubile; l’esterificazione della funzione alcolica con acidi grassi porta alla formazione di esteri, privi del gusto amaro; le esterasi e le lipasi gastroenteriche liberano a livello intestinale il prodotto attivo

Meccanismo d'azione

Il cloramfenicolo inibisce la sintesi proteica legandosi alla subunità 50S ribosomiale bloccando il meccanismo di trasduzione. Il cloranfenicolo si interpone in uno spazio della subunità 50s tra il sito A e il sito P, bloccando l' enzima peptidil-transpeptidasi, che è adibito al trasporto della catena proteica dal sito A al sito P. Agisce in una regione del sito A comprendente l’RNA 23S, viene inibita l’azione della peptidil transferasi

N.B. Sono sensibili all’azione del cloramfenicolo i ribosomi mitocondriali 70S, ciò determina l’inibizione da parte dell’antibiotico, di cellule eucariotiche in rapida crescita e con elevata attività mitocondriale, quali le cellule staminali del midollo osseo

Spettro d’azione

Il Cloramfenicolo ha uno spettro d'azione molto ampio:

Ø cocchi Gram positivi stafilococchi, streptococchi, pneumococchi

Ø cocchi Gram negativi gonococchi, meningococchi

Ø bacilli Gram positivi Listeria, Corynebacterium

Ø bacilli Gram negativi Salmonella, Shigella, Brucella, Haemophilus, Bordetella, Vibrio

Ø anaerobi Gram positivi e negativi

Ø Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma

Svolge attività battericida nei confronti di H. influenzae e N. meningitidis. Attività batteriostatica su batteri Gram positivi (molti ceppi di pneumococco sono oggi resistenti) e soprattutto su batteri Gram negativi e batteri intracellulari e anaerobi.

Meccanismi di Resistenza

Ø inattivazione enzimatica da parte di acetil-transferasi a codificazione plasmidica o trasposonica (trasformazione in acetossi-derivato incapace di legarsi al sito bersaglio)

Ø sintesi di una proteina di efflusso di tipo trasposonico

Ø variazione della permeabilità delle membrane per ridotto numero

di porine a seguito di mutazioni cromosomiche

La resistenza al cloranfenicolo è conferita dal gene cat, il quale permette la codifica di un enzima chiamato cloranfenicolo acetiltrasferasi (in sigla CAT) il quale inattiva il cloranfenicolo legando con legame covalente uno o due gruppi acetili, derivati dall'acetil-S-CoenzimaA, al gruppo idrossilico del cloramfenicolo. L'acetilazione impedisce che il cloramfenicolo si leghi al ribosoma

Farmacocinetica

Si impiega sia per via orale sia per via parenterale (preferibilmente endovenosa) alle dosi di 2-3 g/die nell’adulto e di 50 mg/Kg/die nel bambino di età > 2 mesi di vita in 4 somministrazioni giornaliere. Si dimezza la dose, 10-25 mg/Kg/die, in 1-2 somministrazione giornaliere

Ø Può essere somministrato per via orale in quanto acido-resistente, viene assorbito rapidamente e in modo ottimale (90%) a livello intestinale; assorbimento gastroenterico rapido

Ø livelli ematici pari a 10-20mcg/ml (più elevati nei neonati); picco ematico pari a: 10-13 μg/ml a 12 h dalla somministrazione per os di 1g di CAF e pari a 29 μg/ml a 2-3 h dalla somministrazione per ev.

Ø diffusione tissutale eccellente incluso il liquor dei livelli ematici, il tessuto cerebrale, il latte, l’occhio e le secrezioni bronchiali (fino al 60% dei livelli ematici)

Ø biotrasformazione epatica con formazione di metabolici glucuroconiugati; Viene metabolizzato in gran parte a livello epatico (90%) e la sua eliminazione è prevalentemente renale. Ha un’emivita pari a 1,6-3,3 h, che si prolunga nei soggetti con insufficienza epatica. In caso di insufficienza epatica è necessario ridurre il dosaggio, mentre non è richiesto per insufficienza renale non grave.

Ø eliminazione renale per filtrazione glomerulare o tubulare

Il farmaco è modicamente dializzabile con procedimento emodialitico.

Indicazioni

Ø trattamento delle salmonellosi sistemiche (febbre tifoide) se il germe è sensibile. Per il trattamento dei portatori sani sono preferiti i fluorochinoloni e le aminopenicilline

Ø trattamento delle meningiti da Haemophilus e pneumococco (sono preferibili le cefalosporine di terza gen.)

Ø trattamento degli ascessi cerebrali

Il cloranfenicolo ha efficacia contro un estesa varietà di microrganismi, ma per via dei seri effetti collaterali (come i danni al midollo osseo, inclusa l'anemia aplastica), il suo impiego negli esseri umani viene preferibilmente limitato al trattamento d'infezioni gravi, con rischio di morte del paziente e per le quali non esista un'alternativa di pari efficacia (ad esempio per la febbre tifoide).

L’indicazione elettiva del CAF è il trattamento delle meningiti purulente da cocchi e bacilli Gram positivi (H. influenzae, N. meningitidis) e Gram negativi (E. coli, K. Pneumoniae) e degli ascessi cerebrali, specie se da anaerobi Gram negativi.

Indicato anche per il trattamento delle salmonellosi minori, anche se molti ceppi tendono oggi ad essere resistenti, rickettsiosi, sepsi ed endocarditi da enterococchi multiresistenti.

Viene utilmente impiegato nella terapia delle infezioni, generalizzate o localizzate, da anaerobi, ed ancor più in quella delle infezioni miste da aerobi ed anaerobi.

Reazioni Avverse

L’effetto più temuto è la tossicità ematica che può presentarsi come:

Ø inibizione midollare. E’ una complicanza benigna reversibile con la sospensione del trattamento e dose-dipendente.

Ø aplasia midollare irreversibile. E’ una manifestazione tardiva, piuttosto rara, il quadro ematico è caratterizzato da grave deficit degli elementi corpuscolari del sangue; è stata ipotizzata una predisposizione genetica per difetto di metabolizzazione epatica del farmaco.

Ø sindrome grigia. E’ una reazione assai grave che colpisce il neonato prematuro è caratterizzata da: vomito, ipotermia collasso e morte.

Antibiotico ben tollerato. In particolari situazioni può determinare gravi manifestazioni iatrogeniche: sindrome grigia in età neonatale ed aplasia midollare.

La "Sindrome Grigia Neonatale", spesso fatale, si sviluppa in neonati. E' dovuta agli elevati livelli sierici di CAF legata ad incapacità epatica di metabolizzare il farmaco. Si sviluppa alle normali dosi.

Sono descritte due diverse forme di depressione midollare: una reversibile collegata alla dose dovuta ad interferenza con il metabolismo del ferro ed una irreversibile. La forma reversibile è più frequente ad alte dosi con trattamento prolungato ed in pazienti con disfunzione epatica. La sideremia aumenta insieme con la capacità del siero di legare il ferro, diminuiscono i reticolociti, i precursori cellulari dei globuli rossi vacuolizzano e si sviluppano anemia, leucopenia e trombocitemia.

La forma idiosincrasica irreversibile si sviluppa in < 1:25,000 . L'insorgenza può essere ritardata anche rispetto alla sospensione del farmaco.Le reazioni di idiosincrasia sono rare. Neuriti ottiche e periferiche possono svilupparsi pe rpolungati trattamenti. Può causare nausea, vomito e diarrea.

Interazioni

Il CAF è incompatibile con aminoglucosidi, fenitoina, fenotiazine, novobiocina, polimixina B, sulfamidici, tetracicline, vancomicina, vitamina C, vitamine del complesso B, quando utilizzato nella stessa soluzione.

Può inibire l’attività microsomiale epatica, con aumento dell’emivita plasmatica di farmaci metabolizzati dal fegato.

Cloramfenicolo (CAF)