Gli aminoglicosidi impediscono la sintesi proteica batterica per azione diretta sui ribosomi; ciò nonostante non hanno un’azione batteriostatica, bensì un’azione battericida. Il principale sito d’azione degli aminoglicosidi è sulla proteina S12 della subunità 30S dei ribosomi, o su siti differenti posti tra la 30 e la 50S, con formazione di peptidi aberranti non funzionali. Gli aminoglicosidi legandosi alla subunità ribosomiale provocano la distorsione del sito accettore interferendo con il corretto inserimento delle molecole degli aminoacil-tRNA durante l’allungamento della catena peptidica. Si realizza quindi: inibizione della sintesi proteica mediante blocco del complesso d’inizio ed errata lettura per distorsione della subunità ribosomiale. L’accumulo di proteine non funzionali, detti “monosomi streptomicinici”, danneggia le membrane cellulari causando l’espulsione di ioni K e di aminoacidi con lisi cellulare. Sono inoltre in grado, di bloccare l’ulteriore traduzione e provocare un’interruzione prematura della sintesi e hanno la capacità di indurre un’errata lettura dello stampo di  RNA messaggero (mRNA) portando all’incorporazione nelle catene polipeptidiche in formazione di aminoacidi errati (Fig. 4). Agiscono perciò,  sul mRNA, che non è più in sintonia con le informazioni ricevute dal DNA, per cui sceglie degli aminoacidi errati e ne risulta un peptide anomalo. Le proteine aberranti così prodotte, possono essere inserite nella membrana cellulare, determinando un’alterata permeabilità e un ulteriore stimolo al trasporto degli aminoglicosidi. Gli aminiglicosidi legano una sequenza di rRNA che è vicina al sito di riconoscimento codone-anticodone dove si lega l’aminoacil-t-RNA (sito A) nella subunità 30S. L’aminoglicoside legato stabilizza l’interazione tRNA-mRNA nel sito A  attraverso la diminuita dissociazione del tRNA, che interferisce con lo stadio di correzione che assicura la fedeltà della traduzione. Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batterica con un processo attivo che richiede ossigeno, i microrganismi anaerobi, quindi, risultano resistenti. Sebbene chimicamente distinti, gli aminoglicosidi si legano tutti sul sito A ribosomiale. Gli aminoglicosidi sono tutti carichi positivamente al pH biologico e questo contribuisce al legame con l’RNA.

Spettro d’azione

discretamente vasto comprendente molti Gramaerobi e molti Gram+ (stafilococchi, listerie, micobatteri). Assenza di attività verso spirochete, anaerobi, micoplasmi, clamidie e streptococchi; tipo di attività antibatterica rapidamente battericida

Farmacocinetica

scarso assorbimento intestinale, basso legame con le sieroproteine, distribuzione tissutale variabile con accumulo nella perilinfa e nell’endolinfa dell’orecchio interno e nella corticale renale, scarsa penetrazione endocellulare con mancato superamento della barriera ematoliquorale, eliminazione renale per filtrazione glomerulare Ø tossicità per l’VIII paio di nervi cranici (ramo cocleare e ramo vestibolare) e per il rene a causa dell’accumulo locale N.B. Evitare di associare tra loro gli aminoglicosidi per non determinare fenomeni tossici da accumulo.

semisintetici (amikacina, dibekacina, netilmicina, isepamicina etc.). Altre classificazioni si basano sulla struttura chimica.

Sono sensibili: enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, acinetobacter, stafilococchi MS (gli stafilococchi MR sono generalmente resistenti)

Sono resistenti: streptococchi, enterococchi, anaerobi ed i batteri a localizzazione intracellulare (Spirocheta, Chlamydia, Mycoplasma , Ureaplasma)

Ø inattivazione ad opera di enzimi: è un meccanismo di inattivazione operato da enzimi batterici codificati da plasmidi e trasposoni, che determinano una resistenza di natura extracromosomica (N.B. Gli enzimi inattivanti non distruggono l’antibiotico, ma impediscono ad esso di raggiungere il bersaglio).

Ø mancata fissazione al bersaglio: è un meccanismo osservabile in aminoglicosidi con nucleo streptidinico (streptomicina) è causato da una mutazione genetica che altera la proteina specifica della subunità 30S del ribosoma (resistenza cromosomica)

Ø mancata penetrazione attraverso la parete batterica: è un meccanismo dovuto a mutazione cromosomica o ad assenza dei meccanismi di trasporto attraverso la membrana

Nefrotossicità: E’ dose dipendente e dovuta all’accumulo di aminoglicosidi nella corteccia renale (concentrazioni pari a 50-100 volte i tassi sierici). Le alterazioni renali sono:

a) precoci: insorgono entro 6 gg dall’inizio della terapia

b) tardive: insorgono dopo 6 gg dall’inizio della terapia e sono caratterizzate da lesioni degenerative a carico delle cellule tubulari.

Ototossicità: Può essere a predominanza vestibolare (streptomicina) o cocleare (amikacina).

La Neomicina è estremamente tossica per somministrazione parenterale, essa si usa quasi esclusivamente per uso topico o come antisettico intestinale.

L'impiego per via parenterale della Paramomicina viene sconsigliato per l’attività neurotossica più pronunciata. L’attività della Paromomicina si estende anche nei confronti delle amebe per cui la sua principale indicazione è il trattamento per os dell'amebiasi intestinale o di diarree non ben diagnosticabili. Questo antibiotico è stato proposto anche nel trattamento della criptosporidiosi intestinale nei soggetti con AIDS .

Nel trattamento della tubercolosi la Kanamicina si usa come farmaco di '"terza scelta". Oltre a ciò ha una certa importanza il suo impiego per os (antisettico intestinale) e l'impiego topico (soprattutto oculare). La DL50 è senza dubbio più elevata rispetto a quella della Streptomicina. L’Amikacina si contraddistingue tuttavia per un più ampio spettro di attività antibatterica nei confronti di ceppi di Pseudomonas ed anche per una più elevata stabilità nei confronti dell'inattivazione enzimatica. Il composto si utilizza quindi specialmente per la terapia di infezioni causate da germi resistenti nei confronti di altri antibiotici amminoglicosidici. Le indicazioni per l'impiego parenterale della Gentamicina sono le infezioni generali, le infezioni delle vie urinarie e le meningiti mentre invece quelle per l'impiego topico sono le infezioni della pelle (bruciature su cui si impiantano germi di Pseudomonas aeruginosa). La Spectinomicina si è dimostrata una valida alternativa alla penicillina nella terapia della gonorrea. Vi è attualmente un discreto numero di aminoglicosidi in fase di valutazione sperimentale preclinica e clinica.

Alcuni di questi antibiotici sono naturali : Astromicina o Fotimicina, prodotta da Micromonospora olivoasterospora, e Sagamicina o Micronomicina, ottenuta da Micromonospora sagamiensis,  ed altri semisintetici : Isepamicina, ottenuta per semisintesi dalla Gentamicina B ; Dactimicina, derivata dall’Astromicina essendo un formimidoilderivato  Arbekacina, ottenuta per semisintesi dalla Dibekacina.

Di questi nuovi aminoglicosidi quello indubbiamente più interessante appare la Isepamicina che è tra i farmaci di questa famiglia quello  che presenta la  maggior capacità di resistenza all’inattivazione enzimatica prodotta da microrganismi aminoglucosido-resistenti. Da questo punto di vista l’attività della Isepamicina è superiore anche a quella di Amikacina.

- disturbi dell’udito (monitorare la funzione uditiva)

- evitare la somministrazione con farmaci oto e nefrotossici e con diuretici molto attivi