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Gruppo numeroso di antibiotici costituiti da un nucleo (acido 6-aminopenicillanico) con differenti catene laterali in grado di condizionare le peculiarità farmacocinetiche e lo spettro d’azione. La penicillina ha una struttura biciclica
formata da due anelli, un anello A ed un anello B. Quest’ultimo, detto beta
lattonico, è proprio anche delle cefalosporine e rappresenta la parte
funzionale della molecola (se degradato entrambi i farmaci perdono di
efficacia). I batteri resistenti a questi due antibiotici producono degli
enzimi chiamati B lattamasi che degradano l'anello B lattonico.
Nucleo ß-lattamico delle Penicilline
Meccanismo d’azione Le Penicilline inibiscono la crescita batterica interferendo con la
sintesi della parete batterica. Questa è costituita da Peptidoglicano, un
polimero contenente aminozuccheri (N-acetilglucosamina e acido
N-acetilmuramico). Le Penicilline si legano alle PBP (Proteine
leganti le Penicilline, o Transpeptidasi) in quanto sono analoghi
strutturali del substrato di tali proteine, cioè il dimero D-Ala-D-Ala (2
Alanine) che serve per creare i legami crociati fra le catene di
peptidoglicano. L'inibizione delle transpeptidasi blocca la costruzione
della parete batterica, uccidendo le cellule batteriche in
crescita.
Alcuni ceppi batterici sono resistenti alle Penicilline, perchè in
grado di sintetizzare enzimi che neutralizzano le penicilline
(ß-Lattamasi), transpeptidasi alterata, pompe di estrusione (nei Gram -) o
impermeabilità al farmaco (mancanza di porine, pori idrofili dei Gram -
che il farmaco deve attraversare per raggiungere il bersaglio).
le penicilline e le cefalosporine
interferiscono col processo di formazione del peptidoglicano; agiscono al
terzo stadio di tale processo, impedendo la formazione dei legami crociati
della parete cellulare; la formazione di tali legami è catalizzata da un
gruppo di enzimi (PBP: penicillin
binding proteins) localizzati sulla faccia esterna della membrana; tali
enzimi rimuovono un residuo di D-alanina terminale dal pentapeptide,
rilasciando energia che viene utilizzata per la formazione dei legami
crociati; nel peptidoglicano gli antibiotici beta-lattamici inibiscono le
PBP mediante un meccanismo competitivo;
poiché somigliano al dimero D-ala D-ala i beta-lattamici sono erroneamente
riconosciuti come veri substrati dagli enzimi; pertanto si scinde il
legame betalattamico; l’antibiotico beta-lattamico scisso si fissa
covalentemente all’ enzima formando un complesso acil-enzima assai
stabile; gli enzimi, così bloccati, non sono più in grado di catalizzare
le reazioni di sintesi del peptidoglicano. N.B. Le PBP sono classificate in base al
peso molecolare e denominate PBP1, PBP2 etc. iniziando da quelle a peso
molecolare maggiore Caratteristiche e
impieghi Tutte le Penicilline date per via orale devono essere assunte
lontane dai pasti, per ridurre i problemi dovuti al pH dello stomaco. Le
penicilline ad ampio spettro, Ampicillina, Amoxicillina, Carbenicillina,
Ticarcillina, sono attive contro Gram + e Gram -, ma non sono
resistenti alle ß-Lattamasi e pertanto spesso date in associazioni ad
inibitori di questo enzima, come Acido Clavulanico, Sulbactam,
Tazobactam. Farmacocinetica L'assorbimento delle Penicilline è irregolare se somministrate per
via orale, in quanto influenzato dal pH e dall'assunzione di cibo.
Le penicilline legano le proteine seriche e giungono anche ad alte dosi
nel cervello. Hanno emivita breve e sono escrete come tali (non vengono
metabolizzate nel fegato) principalmente per via renale, o con saliva,
latte, bile. Per aumentare la durata del loro effetto si usa a volte
l'associazione con Probenicid, che inibisce la secrezione tubulare
renale. Effetti
collaterali Sono tra gli antibiotici meno tossici, la maggior parte delle reazioni avverse riguarda infatti reazioni di ipersensibilità individuali quali allergie da acido penicilloico (un prodotto della degradazione di questi farmaci) che si manifestano con eruzioni cutanee o febbri. In rari casi si può arrivare allo shock anafilattico. Usi prolungati o dosi massicce possono causare anche danni renali e depauperamento della flora batterica intestinale, con conseguenti possibili infezioni intestinali da parte di microorganismi opportunisti resistenti all'antibiotico. Il problema maggiore del sempre più largo uso di penicilline è tuttavia l'insorgere di ceppi batterici resistenti anche alle nuove categorie di questi farmaci, per cui si devono sempre più spesso usare associazioni di più antibiotici ad azione combinata per ottenere successo nella terapia. Classificazione Le penicilline vengono distinte in penicilline naturali, cioè di origine “estrattiva” e penicilline semisintetiche, derivanti dall’acido 6-aminopenicillanico con l’aggiunta di catene laterali A) PENICILLINE NATURALI 1- Penicillina G (benzil-penicillina) Penicillina G. Prodotta da Penicillium notatum, scoperta da Alexander Fleming nel 1928 Howard Florey (patologo) e Ernst Chain (chimico) ne intuirono le potenzialità antibatteriche, nel 1938 iniziarono gli studi sui filtrati delle colture in modelli animali. Negli anni 40 in USA, i due ricercatori ritrovaro nella collezione del Dipartimento dell’Agricoltura un ceppo di P.chrysogenum, che aveva una resa superiore di penicillina rispetto a P.notatum Durante la II guerra mondiale, specie dopo lo sbarco in Normandia fu sistematicamente utilizzata ed i risultati furono eccezionali. Ciò fu dovuto al fatto che le infezioni erano sostenute da batteri gram-positivi, sui quali la penicillina è attiva. Tuttavia il largo uso dell'antibiotico ha selezionato con il tempo microorganismi resistenti, dovuto, come è stato in seguito accertato alla produzione di enzima inattivante (idrolisi dell'anello -lattamico), si è cercato perciò di modificare la molecola base per selezionare derivati più resistenti. Il primo passo è stato fatto ottenendo una rimozione del gruppo in posizione 6 e successivamente, attraverso acilazione è stato possibile trovare molecole più resistenti alle -lattamasi. In pratica si ottiene un radicale privo del gruppo metilico e si aggiunge O-CH3 o O-CH2-CH3 o Cl ecc. Scoperta casualmente da Fleming nel 1928, utilizzata poi nell’uomo, dopo il completamento delle sperimentazioni effettuate da Florey e Chain negli anni 40 e finanziate dagli U.S.A. (fondazione Rockfeller). Attualmente è prodotta per via fermentativa dal Penicillium crysogenum che assicura, rispetto al “notatum” di Fleming, maggiori rese. - attiva principalmente verso cocchi Gram+, bacilli Gram+ (Corynebacterium e Listeria), anaerobi è usata contro infezioni da streptococchi, stafilococchi, meningococchi (le penicilline sono infatti in grado di attraversare la barriera emato-encefalica), alcune spirochete e altri microorganismi che non producono ß-Lattamasi.. - acido-sensibile (somministrazione per via parenterale) - legame farmaco-proteico buono 65% eliminazione renale rapida per via tubulare (carattere acido) - sensibile alle beta-lattamasi - emivita breve Formulazioni ritardo: considerata la veloce eliminazione della penicillina G, sono state proposte “formulazioni ritardo”. Si tratta di esteri o sali della penicillina che determinano un effetto deposito nel punto di iniezione (somministrazione parenterale) con rilascio lento del farmaco e realizzazione di livelli ematici persistenti. - Penicillina procaina (penicillina G + procaina, livelli ematici costanti per 24h) - Penicillina benzatina (penicillina G + benzatina, livelli ematici elevati per circa un mese) [consigliate nell’infezione streptococcica per evitare le sequele post-streptococciche, sono da evitare nei soggetti allergici (il rilascio lento determina sensibilizzazione] - Penicillina V (fenossimetil penicillina) è utilizzabile per via orale, essendo resistente all'ambiente acido dello stomaco; ha medesime indicazioni della penicillina G. - Penicillina F (fentenil penicillina) caratteristiche simili alle precedenti penicilline PENICILLINE SEMISINTETICHE migliori caratteristiche della penicillina G le sostituzioni interessano solo il gruppo NH2 in posizione 6 (ampliamento dello spettro e intensità dell’azione) Fenossi-alchil-penicilline (feneticillina, propicillina) Analoghi della penicillina G (azidocillina) Ø attività simile alla penicillina G Ø somministrazione orale Ø legame farmacoproteico buono Ø eliminazione rapida Ø emivita breve Penicilline beta-lattamasi resistenti Meticillina Ø somministrazione parenterale, assai dolorosa Ø spettro ristretto (stafilococchi non MR, streptococchi,neisserie, clostridi) con attività inferiore alla penicillina G Ø legame farmacoproteico 40% Ø eliminazione renale rapida Ø emivita breve Sintetizzata per fronteggiare la prima ondata di resistenza da parte degli stafilococchi nei confronti della penicillina. Successivamente il numero di stafilococchi resistenti alla meticillina e alle isoxazolil penicilline si è incrementato soprattutto a livello ospedaliero. La resistenza è legata alla sintesi di una nuova PBP, denominata 2A dotata di scarsa affinità per la meticillina Isoxazolil penicilline Comprendono: oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina) Ø inizialmente sintetizzate come penicilline anti-stafilococciche, Ø impiego limitato dalla bassa attività e dall’incremento della meticillina-resistenza MR Ø somministrazione orale Ø alto legame farmacoproteico (93-97%) Ø emivita breve PENICILLINE AD AMPIO SPETTRO Aminopenicilline Ampicillina Ø somministrazione orale (farmaco gastro-resistente) Ø spettro d’azione ampio (Gram+ e Gram-); sono resistenti gli Pseudomonas, alcuni Proteus e Klebsielle) Ø legame farmaco proteico basso (10%) Ø sensibilità alle beta-lattamasi Ø buona diffusione nel liquor e nei tessuti Ø eliminazione renale Ø emivita breve (1-2h) Amoxicillina Ø idrossi derivato dell’ampicillina Ø caratteristiche molto simili all’ampicillina Profarmaci dell’ampicillina (Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina) Ø sono esteri Ø l’esterificazione incrementa la lipofilia, migliorando l’assorbimento a livello intestinale, un’esterasi stacca il gruppo laterale liberando l’ampicillina Ø migliore biodisponibilità N.B. Le aminopenicilline, associate ad inibitori delle beta-lattamasi (acido clavulanico, sulbactam, tazobactam) hanno uno spettro più ampio che comprende anche Klebsiella, Proteus vulgaris, nonché ceppi di Staphylococcus e Moraxella produttori di beta-lattamasi CARBOSSIPENICILLINE il gruppo comprende: carbenicillina, ticarcillina, temocillina e due profarmaci della carbenicillina (carindacillina e carfecillina) somministrabili per os Carbenicillina Ø spettro ampio diretto soprattutto verso i Gram- anche se è elevata la resistenza tra i bacilli Gram- forti produttori di betalattamasi (Providencia, Acinetobacter, Serratia, Pseudomonas) Ø somministrazione parenterale Ø picchi ematici elevati Ø emivita breve N.B. L’associazione carbossipenicilline + un inibitore delle betalattamasi ad es. ticarcillina + acido clavulanico (co-ticarciclav) amplia lo spettro d’azione includendo microrganismi produttori di beta-lattamasi resistenti all’azione delle sole carbossipenicilline SULFOSSIPENICILLINE Sulbenicillina Ø composto strutturalmente simile alla carbenicillina, ma più stabile rispetto a questo Ø somministrazione parenterale Ø legame farmacoproteico elevato Ø buona distribuzione tissutale Ø eliminazione renale UREIDOPENICILLINE penicilline semisintetiche ad ampio spettro con attività spiccata nei confronti di Pseudomonas ed altri Gram: piperacillina, azlocillina, mezlocillina, (apalcillina)
Tossicità ed effetti indesiderati delle penicilline La tossicità acuta è estremamente ridotta. Gli effetti indesiderati sono molteplici, i più noti sono: Ø intolleranza locale; si può verificare dolore nel punto d’inoculo Ø neurotossicità; alcune penicilline, se somministrate a dosi elevate in soggetti con precedenti neuropsichici possono provocare convulsioni Ø alterazioni elettrolitiche, i sali sodici, a dosi elevate possono causare squilibri elettrolitici Ø disturbi della coagulazione, si possono verificare in soggetti anziani Ø reazioni allergiche, sono possibili reazioni allergiche di tipo I, II, III, IV. Le reazioni potenzialmente più gravi sono quelle di tipo I che possono culminare nello shock anafilattico.
ALCUNE INDICAZIONI CLINICHE angina streptococcica penicillina G o V polmonite pneumococcica penicillina o preferibilmente cefalosporine di III° generazione infezioni otorinolaringoiatriche amoxicillina + ac. clavulanico per la frequente produzione di betalattamasi da parte di Haemophilus e Moraxella meningite dell’adulto aminopenicillina EV infezioni urinarie aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline a seconda dell’agente eziologico difterite e tetano penicillina in associazione con la sieroterapia |
