EFFETTI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNI SULLA GRAVIDANZA

Angela Tincani, Marco Taglietti, Roberto Gorla, Chiara Biasini Rebaioli, Micol Frassi, Roberto Cattaneo, David Faden¹, Andrea Lojacono¹, Sonia Zatti¹, Genesio Balestrieri

Servizio di Reumatologia e Immunologia Clinica -  Reparto di Ginecologia e Ostetricia ¹, Ospedale Civile di Brescia.

Oggi molte donne con malattie autoimmuni sistemiche portano a termine con successo la gravidanza. Tuttavia, al di là di quello che implichi per la salute materna, l'esito della gravidanza in queste pazienti è soggetto a rischi particolari legati all'effetto delle malattie stesse o delle loro espressioni sullo sviluppo del feto. Questi rischi sono così concreti che in un passato poi non del tutto remoto era relativamente poco frequente che donne con malattia autoimmune sistemica pianificassero una normale vita di famiglia.

Lo sforzo di questi ultimi 20 anni è stato quello di identificare e, quando possibile, di prevenire, nell'ambito di questa patologia, le cause di insuccesso ostetrico e cioè di aborto, morte endouterina del feto, prematurità e patologia neonatale. E' evidente che il lavoro di prevenzione e sorveglianza si configura come lavoro congiunto multidisciplinare, con la imprescindibile partecipazione di una équipe ostetrica dedicata.

Storicamente, i principali fattori di rischio sono: la presenza di malattia all'esordio o in fase attiva, la presenza di anticorpi antifosfolipidi, la presenza di anticorpi anti-Ro/SS-A. 

La attività e il tipo di malattia

Fortunatamente è oggi assai raro che una paziente con malattia autoimmune sistemica sia indotta ad un aborto terapeutico per la sua malattia, pertanto la osservazione prospettica delle gravidanze ha portato ad una valutazione realistica dell'effetto della patologia di per sé e del suo andamento sull'esito fetale.

Le gravidanze che decorrono in pazienti con lupus sistemico registrano una percentuale di aborti e morti endouterine del feto più alto che di norma⁽¹⁾. Che questo dato sia da imputare alla presenza di malattia attiva nella madre è sostenuto da taluni autori^(2,3), mentre un recente lavoro di metanalisi dei dati disponibili in letteratura⁽⁴⁾ mette in evidenza che non esistono significative differenze tra pazienti con malattia attiva e non attiva, quasi che, nell'ambito della malattia lupica, altre cause, diverse dalla attività di malattia, giuochino un ruolo preminente nel determinare la patologia gravidica. Nel caso di lupus renale, specie se attivo, la prognosi fetale pare molto più severa con 46% e 30% di insuccessi riportati da studi retrospettivi^(5,6). Il rischio appare più elevato in pazienti con malattia attiva e funzione renale compromessa⁽⁷⁾, mentre soggetti con malattia stabilizzata e funzione renale discretamente conservata hanno, nella nostra esperienza, una prognosi riproduttiva  non particolarmente alterata⁽⁸⁾.

Una significativa percentuale di aborti e soprattutto di parti pretermine sono segnalati anche in pazienti con sclerosi sistemica progressiva⁽⁹⁾ prevalentemente con forma di sclerodermia diffusa. Inoltre, dal momento che nelle fasi precoci e di acuzie di questa malattia non è raro il coinvolgimento renale o cardiaco, è evidente che le gravidanze che coincidono con questo periodo risultano particolarmente problematiche e andrebbero, se possibile, rimandate ad una fase di stabilità della forma. Confermano un particolare rischio delle forme precoci talune segnalazioni che attribuirebbero ad un periodo precedente l'esordio di malattia la più alta percentuale di aborti ed infertilità⁽¹⁰⁾.

Gli anticorpi antifosfolipidi

Nella malattia lupica la presenza di anticorpi antifosfolipidi è stata valutata come il miglior fattore predittivo di insuccesso ostetrico⁽¹¹⁾ . Questa stringente associazione ha portato alla descrizione, prima nell'ambito del lupus e, successivamente, in soggetti altrimenti sani, di una sindrome caratterizzata tra l'altro da aborti ricorrenti⁽¹²⁾.

Gli anticorpi antifosfolipidi sono una famiglia eterogenea di anticorpi diretti, per lo più, verso proteine che legano i fosfolipidi⁽¹³⁾, che in vivo si associano a ricorrenti fatti trombotici per riconosciuto effetto trombofilico. I metodi di laboratorio utilizzati routinariamente nella loro valutazione sono il lupus anticoagulant, il test ELISA degli anticorpi anti-cardiolipina  e il test ELISA degli anticorpi anti beta 2 glicoproteina I.

Al di là di ogni possibile dubbio sulla loro fine specificità,  numerosi modelli sperimentali hanno dimostrato che questi anticorpi sono in grado di causare perdita fetale⁽¹⁴⁾. Gli ipotizzati  meccanismi patogenetici del danno fetale sono molteplici ed è suggestiva, a questo proposito, la  documentata inibizione della annessina V da parte del complesso beta 2 glicoproteina I e rispettivo anticorpo⁽¹⁵⁾ recentemente descritta.

Da quanto si è detto risulta chiaro che la presenza di questi anticorpi costituisce di per sé un rischio concreto per la gravidanza indipendentemente dal contesto della malattia materna nella quale siano rilevati.  Per tale motivo , da quando questi anticorpi sono stati identificati la strategia terapeutica è stata quella di limitarne le conseguenze o inibendone la sintesi, come originariamente era stato prospettato⁽¹⁶⁾, o, più recentemente, contrastandone l'effetto trombofilico con l'uso di farmaci anticoagulanti o antiaggreganti⁽¹⁷⁾.

Quello che è certo è che l'esito della gravidanza, estremamente povero in queste pazienti, è stato completamente sovvertito dopo la individuazione della sindrome. Resta da stabilire quanto  a questo cambiamento abbia contribuito la farmacoterapia e quanto invece abbia contribuito la politica di attenta sorveglianza ostetrica che ha temporizzato meglio il momento del parto. Tuttavia il fatto che  nel gruppo di bimbi nati vivi, sia stata individuata da noi e da altri⁽¹⁸⁾ una significativa percentuale di prematuri, lascia supporre che un ruolo significativo sia stato svolto appunto dalla sorveglianza ostetrica e dalle risorse della terapia intensiva neonatale (figura 1).

Figura 1- Esito della gravidanza prima e dopo la diagnosi di APS (ed il conseguente follow-up).

Anticorpi anti Ro/SS-A

Nel counseling della paziente con patologia autoimmune che vuole intraprendere una gravidanza deve essere obbligatoriamente inclusa la ricerca degli anticorpi anti Ro/SS-A e anti La/SS-B. Questi anticorpi di frequente riscontro nelle malattie reumatiche autoimmuni espongono il neonato al rischio del così detto lupus neonatale⁽¹⁹⁾. Questo è una sindrome caratterizzata dal verificarsi di manifestazioni transitorie quali rush cutaneo fotosensibile, epatopatia colestatica, citopenie e della temuta manifestazione permanente del blocco cardiaco congenito. I sintomi di lupus neonatale possono verificarsi singolarmente o in associazione tra loro.

Il blocco cardiaco congenito, che è la manifestazione più studiata tra quelle sopra esposte è stato correlato alla presenza di anticorpi anti Ro/SS-A materni in base all'osservazione che la larghissima maggioranza delle madri di bambini affetti risulta positiva agli anticorpi.  Inoltre il periodo in cui il blocco diviene rilevabile in utero,  corrispondente ad un epoca gestazionale tra le 18 e le 22 settimane, coincide con il periodo di un consistente passaggio transplacentare di immunoglobuline⁽²⁰⁾. Queste deduzioni hanno trovato conferma in modelli sperimentali⁽²¹⁾ .

Nonostante quanto detto, per una paziente con malattia autoimmune anti Ro/SS-A positiva, è tutt'altro che chiara la quantificazione  del rischio di avere bimbi affetti da blocco cardiaco congenito. In effetti la letteratura dedicata, invero non molto ricca, va dal riscontro di una frequenza del 5% in uno studio retrospettivo in pazienti con malattia autoimmune e anticorpi anti Ro/SS-A⁽²²⁾ a un riscontro di  0% di frequenza in uno studio prospettico condotto solo su pazienti con lupus sistemico e anticorpi anti Ro/SS-A⁽²³⁾ . La scarsa concordanza dei risultati ha portato a focalizzare taluni aspetti della reattività anticorpale quali la fine specificità verso componenti dell'antigene Ro, il Ro 52 kD e il Ro 60 kD⁽²⁴⁾.

Questi studi suggerirebbero che la presenza nella madre di anticorpi diretti verso la componente 52 kD dell'antigene Ro e/o verso l'antigene La conferiscono un rischio maggiore di blocco cardiaco per il neonato⁽²⁵⁾. L'esperienza del nostro centro risultante dall'analisi di 56 gravidanze di 44 pazienti con malattia autoimmune sistemica e anticorpi anti Ro/SS-A e/o  anti La/SS-B (Tab. 1) confermerebbero l'importanza di questa classificazione, come pure i risultati di uno ampio studio collaborativo in cui sono confluiti i nostri dati⁽²⁶⁾.

56

Gravidanze totali

[ 52 figli vivi

27

Gravidanze ad alto rischio

Ro 52 ± 60 kD e/o anti La

[ 26 figli vivi ]

26

Gravidanze a basso rischio

Ro 60 kD o n.b.

[26 figli vivi ]

CHB (1)

1

0

Lupus cutaneo neonatale (7)

5

2

Aumento g-GT

(5 su 18)

2

(su 5 casi)

3

(su 13 casi)

Ittero neonatale protratto (1)

1

0

Piastrinopenia (1)

Bibliografia

1-     Kitridou RC, Mintz G : The fetus in systemic lupus erythematosus. In Wallace DJ, Hahn BH (eds): Dubois' Lupus Erythematosus, ed 4.  Philadelphia, Lea & Febiger, 1993, pp 508-15

2-     Petri M, Howard D, Repke J, et al: The Hopkins Lupus Pregnancy Center: 1987-1991 update. Am J Reprod Immunol 28: 188-191, 1992

3-     Hayslett JP: The effect of systemic lupus erythematosus on pregnancy and pregnancy outcome. Am J Reprod Immunol 28 (3-4):199-204, 1992

4-     Kamashta MA, Ruiz-Irastorza G, Hughes GEV: Systemic lupus erythematosus flares during pregnancy. Rheum Dis Clin North Am, 23:15-30,1997

5-     Imbasciati E et al.: Lupus nephropathy and pregnancy. A study of 26 pregnancies in patients with systemic lupus erythematosus and nephritis. Nephron 1984;36(1):46-51

6-     Oviasu E, Hicks J, Cameron JS: The outcome of pregnancy in women with lupus nephritis. Lupus 1:19-25,1991

7-     Julkunen H et al: Pregnancy in lupus nephropathy. Acta Obstet Gynecol Scand, 72 (4):258-63,1993

8-     Spatola L, Tarantini M, Tincani A et al. Pregnancy outcome in patients with lupus nephropathy. Lupus 4 (2):130,1995

9-     Black C, Stevens WM: Scleroderma. Rheum Dis Clin North Am 15:193-212,1989    

10- Steen V: Scleroderma and pregnancy. Rheum Dis Clin North Am, 23:133-147,1997

11- Lockshin MD: Pregnancy loss and antiphospholipid antibodies. Lupus 1998;7 Suppl 2:S86-9

12- Wilson WA, Gharavi AE et al.: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999 Jul;42(7):1309-11

13- Arvieux J, et al.: Some anticardiolipin antibodies recognize a combination of phospholipids with thrombin-modified antithrombin, complement C4b-binding protein, and lipopolysaccharide binding protein. Blood. 1999 Jun 15;93(12):4248-55.

14- Tincani A, et al.: Animal models of antiphospholipid syndrome. Rev Rhum Engl Ed. 1998 Nov;65(11):614-8.

15- Hanly JG, Smith SA. Anti-beta2-glycoprotein I (GPI) autoantibodies, annexin V binding and the anti-phospholipid syndrome. Clin Exp Immunol. 2000 Jun;120(3):537-43.

16- Lubbe WF, Liggins GC. Lupus anticoagulant and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1985 Oct 1;153(3):322-7.

17- Khamashta MA. Management of thrombosis and pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S162-5.

18- Botet F, et al.: Neonatal outcome in women treated for the antiphospholipid syndrome during pregnancy. J Perinat Med. 1997;25(2):192-6.

19- Buyon JP, Brucato A: Neonatal Lupus. Seminars in Clinical Immunology. 15: 5-19, 1998.

20- Chung-E Tseng, Buyon JP: Neonatal Lupus Syndrome. Rheum Dis Clin North Am, 23: 31-54, 1997.

21- Garcia S et al.: Cellular mechanism of the conduction abnormalities induced by serum from anti-Ro/SS-A-positive patients in rabbit hearts. J Clin Invest 93: 718-724, 1994.

22- Ramsey-Goldman R et al.: Anti-SS-A antibodies and fetal outcome in maternal systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 29 (10): 1269-73, 1986 Oct.

23- Lockshin MD et al: Neonatal lupus risk to newborns of mothers with ststemic lupus erythematosus. Arth Rheum 31(6):697-701,1998 Jun.

24- McCauliffe DP et al: Autoimmune sera react with multiple epitopes on recombinant 52 and 60 kDa Ro(SSA) proteins. J Rheumatol 21(6):1073-80,1994 Jun.

25- Ben-Chetrit E, Fox RI, Tan EM. Dissociation of immune responses to the SS-A (Ro) 52-kd and 60-kd polypeptides in systemic lupus erythematosus and Sjogren's syndrome. Arthritis Rheum 33(3):349-55,1990 Mar.

26- Brucato A et al: Congenital heart block risk to newborns of mothers with anti-Ro/SS-A antibodies. A prospective study of 105 pregnancies. Arthr Rheum sept. 2000: 43,9s, 171.