ARTRITE REUMATOIDE: FARMACI

Dr Roberto Gorla 2001

La terapia dell’AR è basata sull’impiego di farmaci “sintomatici” e farmaci “di fondo”.

Appartengono alla categoria dei farmaci “sintomatici” i FANS e i cortisonici. Queste sostanze, utili nel controllo della sintomatologia dolorosa, non sono in grado di prevenire, se non in associazione ai farmaci “di fondo”, l’evoluzione del danno anatomico articolare. Tuttavia gli anti-infiammatori vengono spesso impiegati dai pazienti per la loro veloce, seppure fugace, azione sul dolore. Una buona protezione della mucosa gastrica, nell’impiego di FANS, si è dimostrata efficace nella prevenzione dell’ulcera peptica. Gli inibitori selettivi della COX2 hanno un minor profilo di tossicità gastro-intestinale. Bisogna però ricordare che i malati di AR sono a rischio di un accelerato processo aterosclerotico che risulta meglio profilassato dai FANS tradizionali che inibiscono anche la COX1 piastrinica. E' quindi raccomandabile, nei pazienti con più di 60 anni, specie se maschi, con persistenti indici di flogosi, l'impiego di un anti-aggregante piastrinico (aspirina 100 mg/die). In presenza di fattori di rischio aggiuntivi (anticorpi anti-fosfolipidi, iper-omocisteinemia, ipercolesterolemia, familiarità per accidenti cardiovascolari, ecc.) iniziare anche in più giovane età la profilassi anti aggregante (+ acido folico e vitamina B12 se iper-omocisteinemia). Il malato non deve fumare, deve correggere il peso corporeo mediante appropriata dieta e, nei limiti del possibile, condurre una vita non sedentaria.

I corticosteroidi vengono impiegati a basso dosaggio nell’AR. Il nostro atteggiamento prevede l’assunzione del farmaco al mattino e in modo discontinuativo (almeno due pause settimanali) al fine di rispettare la fisiologia corticosurrenalica. Invitiamo inoltre il paziente a seguire dieta ipocalorica e di mantenere una buona idratazione. La posologia di questi farmaci viene comunque ridotta o sospesa al raggiungimento della remissione indotta dai farmaci “di fondo”. Ricercare precocemente segni di osteoporosi (specie nelle donne in menopausa) e impostare una giusta terapia con calcio, vitamina D e, se il caso, bifosfonati, è auspicabile.

Appartengono alla categoria dei farmaci “di fondo” sostanze che si sono rivelate in grado di modificare il decorso clinico dell’AR e di rallentare nel tempo l’evoluzione del danno anatomico delle articolazioni. Questi farmaci vengono generalmente impiegati in schemi associativi, al fine di colpire e correggere più momenti patogenetici implicati nella perpetuazione della malattia reumatoide.

Annoveriamo:

1. ANTIMALARICI (Clorochina, Plaquenil). Sono molecole ad azione lenta, scarsamente attive in monoterapia, ma utilmente impiegate in associazione ad altri farmaci. Sono generalmente ben tollerate. Al fine di prevenire la possibile maculopatia retinica, indotta dalla deposizione di pigmenti metaboliti di tali farmaci, è consigliabile eseguire, in media ogni 12 mesi, esame campimetrico con test a luce rossa.

2. D-PENICILLAMINA (Pemine). Molecola ad azione lenta scarsamente attiva in monoterapia. La posologia raccomandata nell’AR è di 4-6 cpr/die, da raggiungere in tempi prolungati. Gli effetti collaterali più temibili sono la proteinuria (fino alla sindrome nefrosica) e la piastrinopenia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Questo farmaco è raramente impiegato nel ns centro.

3. SALI D’ORO INTRAMUSCOLARI (Fosfocrisolo, Tauredon). Sono molecole ad azione lenta scarsamente attive in monoterapia, ma talvolta impiegati in schemi associativi. Gli effetti collaterali più temibili sono l’eritrodermia e la mucosite, la proteinuria (fino alla sindrome nefrosica) e la piastrinopenia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Rispetto al passato noi impieghiamo raramente questi farmaci nelle fasi precoci di malattia.

4. SULFASALAZINA (Salazopyrin). Molecola ad azione lenta con riconosciuta efficacia nel controllo del quadro clinico dell’AR e delle forme sieronegative (Artrite Psoriasica, Artrite Enteropatica, Spondilite Anchilosante). La posologia raccomandata nell’AR è di 4 cpr/die, da raggiungere in tempi prolungati. Gli effetti indesiderati sono numerosi, ma generalmente rari: intolleranza gastrica (frequente), reazioni cutanee, leucopenia e piastrinopenia, epatite, proteinuria, azospermia. La reversibilità di tali effetti collaterali è correlata al loro precoce riconoscimento con immediata riduzione della posologia o sospensione del farmaco. Esame emocromocitometrico completo, transaminasemia ed esame urine completo sono raccomandati almeno una volta al mese. Impieghiamo questo farmaco frequentemente in associazione al Methotrexate. La necessità di assumere 4 compresse al giorno è mal gradito dai malati che già devono ingerire numerosi altri farmaci.

5. METHOTREXATE. E’ il farmaco che ha raccolto i maggiori consensi di provata efficacia terapeutica nell’AR. La posologia efficace varia tra 10 e 20 mg/settimana per os o per via i.m. I boli e.v. sono generalmente gestiti in day-hospital. Può essere validamente associato, con incremento di efficacia anti-reumatica, a Clorochina, Sali d’oro, Sulfasalazina, Ciclosporina. Il farmaco è teratogeno ed è necessario porre in atto una appropriata contraccezione, nelle donne in età fertile, al fine di prevenire il danno embrio-fetale. L’assunzione contemporanea di alcoolici o FANS può condizionare danno epatitico tossico anche grave. L’epatite (con ipertransaminasemia) è estremamente frequente in soggetti con HBsAg o HCV-Ab; in tali pazienti ne è sconsigliato l’impiego. In taluni pazienti l’intolleranza gastrica del farmaco (nausea e vomito) è prevenuta dal concomitante impiego di vitamina B12. Sono infine descritte citopenie ematologiche (anemia macrocitica, leucopenia) che possono essere prevenute dalla assunzione di folati. Impieghiamo questo farmaco fin dalle fasi più precoci di malattia. E' generalmente ben tollerato ed è gradita la singola assunzione settimanale. Si raccomanda (il farmaco fa incrementare i valori di omocisteinemia) di impiegare acido folico almeno 3 giorni la settimana, a distanza dall'assunzione del Methotrexate. Eseguire ogni 2 mesi GOT, GPT ed emocromo completo.

6. CICLOSPORINA A (Sandimmun Neoral). Immunodepressore di recente impiego che si è dimostrato efficace nella prevenzione della evoluzione del danno anatomico articolare. Nell’AR viene impiegato a bassa posologia (2.5-4 mg/Kg/die) evitando in tal modo l’evidenza degli effetti collaterali maggiori osservati nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo. Il paziente viene edotto di un possibile incremento della peluria corporea e della possibile ipertrofia gengivale (prevenuta da una corretta igiene del cavo orale e massaggio gengivale). Gli effetti collaterali maggiori sono l’ipertensione arteriosa (frequente nei soggetti già ipertesi) e il danno renale su base vascolare, se non viene monitorata la creatininemia. Monitoraggio frequente della pressione arteriosa e controllo, almeno mensile, della creatinina e dell’esame urine possono permettere la prevenzione del danno nefrovascolare mediante riduzione della posologia o sospensione del farmaco. Prediligiamo l'impiego della ciclosporina nelle fasi precoci di malattia, specie nei soggetti giovani. Associato al Methotrexate dimostra una efficacia maggiore delle altre associazioni e per ciò è da noi frequentemente impiegato. In gravidanza, quando la malattia permane attiva, è stato da noi impiegato con successo e abbiamo descritto la normale risposta immunitaria dei neonati.

7. LEFLUNOMIDE (Arava). Inibitore della sintesi delle pirimidine. In Italia è da poco disponibile, ma vi sono numerose evidenze cliniche che ne documentano in modo scientifico l'efficacia. Il farmaco può essere prescritto solo nelle forme evolute e attive di artrite reumatoide, mediante la presentazione del piano terapeutico stilato dallo specialista. La nostra esperienza è solo iniziale e relativa a malati con artrite resistente. Non viene comunemente associato al Methotrexate e ne rappresenta una alternativa. Impiegato alla posologia di 20 mg/die. Tra gli effetti collaterali segnalati, anche se non gravi, segnaliamo: diarrea, alopecia ed epigastralgie sono quelli più frequentemente osservati. Il farmaco è altamente teratogeno. Deve essere assolutamente prevenuta la gravidanza. Necessario wash-out con alto dosaggio di colestiramina o con carbone vegetale in caso la donna in trattamento desideri una gravidanza. Raccomandato controllare, ogni mese, all'inizio della terapia: GOT, GPT, ALP, Emocromo+F.

8. INFLIXIMAB (Remicade). Terapia biologica (anticorpo monoclonale chimerico) anti-Tumor Necrosis Factor (TNFa), citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell'AR. Il farmaco può essere somministrato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste infusioni endovenose lente (2 ore almeno), 3 mg/Kg, ogni due mesi. E' raccomandata l'associazione con Methotrexate. Autorizzato per la terapia dell'AR attiva, evoluta, dove siano fallite associazioni terapeutiche che comprendessero Methotrexate alla posologia di almeno 15 mg/settimana. Il Remicade, anche nella nostra esperienza, si è dimostrato molto efficace. Oltre 70% dei malati con AR refrattaria ad altri trattamenti hanno risposto in modo significativo al farmaco. E' stato osservato l'arresto della progressione del danno anatomico articolare; per questo motivo è in corso una sperimentazione nella AR di recente insorgenza. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni vasomotorie durante l'infusione. Segnalate riaccensioni anche gravi di pregresse tubercolosi. I malati sottoposti a questa terapia presso il nostro centro vengono sottoposti a visite ed esami molto frequenti. Non vi sono dati in gravidanza che va quindi prevenuta, data la concomitante assunzione di Methotrexate.

9. ETANERCEPT (Enbrel). Terapia biologica (recettore solubile chimerico del Tumor Necrosis Factor (TNFa), citochina pro-infiammatoria che gioca un ruolo centrale nella patogenesi dell'AR. Il farmaco può essere dispensato solo in Ospedale, in ambiente specialistico reumatologico, anche considerati gli elevati costi. Sono previste due iniezioni sottocute ogni settimana che il paziente effettua a domicilio. Autorizzato per la terapia dell'AR attiva, evoluta, dove siano fallite associazioni terapeutiche che comprendessero Methotrexate alla posologia di almeno 15 mg/settimana. Farmaco molto efficace, non necessariamente da associare al Methotrexate. Negli USA è raccomandato anche nelle fasi precoci di malattia. Gli effetti collaterali di più frequente osservazione sono: infezioni e reazioni cutanee locali, nel sito di iniezione. Segnalate riaccensioni anche gravi di pregresse tubercolosi. I malati sottoposti a questa terapia presso il nostro centro vengono sottoposti a visite ed esami molto frequenti. Non vi sono dati in gravidanza che va quindi prevenuta.

Abbiamo omesso farmaci, seppure efficaci (come Anakinra o Adilumab) ancora non disponibili in commercio, ma in fase avanzata di sperimentazione.