Definizione della malattia
L'artrite Reumatoide (AR) è una malattia reumatica
infiammatoria cronica che colpisce prevalentemente le articolazioni inducendo,
nel tempo, alterazioni distruttive delle articolazioni colpite con conseguente
invalidità. E' una malattia sistemica. perchè non è
raro il coinvolgimento di organi e apparati extra-articolari. Nonostante
non sia nota la causa è considerata una malattia auto-immune, perchè
nella maggioranza dei malati è riscontrabile nel siero il Fattore
Reumatoide.
Chi colpisce
E' una malattia frequente: circa 0.6 % della popolazione
in Italia è affetta da AR e tutte le età possono essere
colpite, anche se l' incidenza massimo è tra 35 e 50 anni. Le donne
sono colpite 4 volte più frequentemente degli uomini.
Ogni razza e ogni appartenenza geografica è colpita, seppure con
diversa incidenza, dall'AR.
Da cosa è provocata
Non si sa. Si ritiene che vi sia una predisposizione
genetica, non ereditaria, ad ammalarsi di AR, così come di altre
malattie reumatiche e non reumatiche (diabete, ipertensione, tumori, ecc).
Vale a dire che una persona nasce con la predisposizione, ma non è
detto che la malattia si verifichi sicuramente nel corso della vita. Probabilmente
lo scatenamento della malattia in persone predisposte è dovuto
a fattori ambientali, quali le infezioni. La caratteristica genetica predisponente
determina una risposta immunitaria ai costituenti di alcuni germi destinata
a perdurare troppo a lungo nel tempo e ad automantenersi. Questa alterata
risposta immunitaria avviene all'interno della membrana sinoviale articolare
che, sotto lo stimolo infiammatorio cronico, va incontro a modificazioni
anatomichetali che favoriscono ulteriormente l'automantenimento dell'infiammazione.
Nei malati di AR sono state riscontrate altre caratteristiche genetiche
che li rendono maggiormente suscettibili di infiammazione: bassa produzione
di cortisolo endogeno e aumentata produzione di TNFa e IL2 (citochine
pro-infiammatorie).
Cosa succede nelle articolazioni
L'alterata risposta immunitaria conduce a infiammazione
sinoviale con conseguente proliferazione cellulare (panno sinoviale).
Il panno sinoviale, ricco di enzimi proteolitici intacca la cartilagine
articolare, distruggendola.
Conseguentemente si giunge alla distruzione dell'osso posto sotto la cartilagine,
con attivazione degli osteoclasti (cellule che riassorbono l'osso) mediata
da IL-6 e IL-1. Nel processo infiammatorio articolare vengono coinvolte
le strutture periarticolari: tendini, ligamenti, capsula articolare. Conseguono
dislocazioni articolari ed altre deformità, con anchilosi secondaria
ai processi di rimodellamento osseo.
I sintomi
Le caratteristiche di esordio e di evoluzione dell'Artrite
Reumatoide sono assai diverse tra soggetti colpiti.
Ogni malato, si può dire, ha la sua malattia. Tuttavia, a prescindere
dalle particolarità di ogni singolo individuo, si possono descrivere
sintomi e segni comuni.
Nella fase precoce (esordio, early disease):
a. tumefazione e dolore bilaterale e simmetrico delle piccole articolazioni;
vedi immagine
b. coinvolgimento prevalente delle mani, polsi, gomiti, ginocchia, piedi;
c. il coinvolgimento delle spalle, caviglie, anche e collo (articolazione
atlo-assiale) si può osservare generalmente negli stadi più
avanzati della malattia;
d. rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata
prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento
delle articolazioni;
e. febbricola, malessere e stanchezza non sono infrequenti.
Nelle fasi più avanzate dell'AR, oltre ai sintomi
e segni già descritti, possono comparire:
a. contratture in flessione e deformità articolari: vedi
immagini
- deformità a "boutonniere": flessione dell'articolazione
inter-falangea prossimale (IFP);
- deformità a "collo di cigno": iperestensione della
IFP con flessione dell'articolazione IFD;
Coinvolgimento di organi e apparati extra-articolari:
- noduli reumatoidi cutanei;
- interstiziopatia nodulare polmonare;
- secchezza oculare ed episclerite;
- sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome
del tunnel carpale);
- pleuriti o pericarditi;
- vasculite sistemica;
- amiloidosi generalizzata;
- anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata);
- arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari.
La diagnosi
La diagnosi di Artrite Reumatoide, prevalentemente nelle
fasi iniziale della malattia, è squisitamente clinica.
Non esistono esami di laboratorio che possano fare, da soli, diagnosticare
l'AR.
Dallo studio di numerose casistiche di soggetti portatori di Artrite Reumatoide,
sono stati individuati i sintomi e i segni più frequenti e caratteristici
dell'AR. La concomitante presenza, in un soggetto, di questi sintomi e
segni individuati dall'American Rheumatism Association (ARA) permette
la diagnosi con significativa specificità e sensibilità.
Sono pochi gli esami di laboratorio e strumentali richiesti, e conseguentemente
scarsi i costi necessari alla convalida della diagnosi.
In accordo con la classificazione della ARA 1987 (1),
per la diagnosi di AR devono essere presenti almeno 4 dei 7 criteri sotto
elencati. L'artrite deve essere presente per almeno 6 settimane. a. Rigidità
mattutina prolungata (oltre 1 ora);
b. Artrite di >3 sedi articolari;
c. Artrite delle articolazioni tipiche delle mani;
d. Tumefazione simmetrica delle medesime sedi (destra e sinistra);
e. Noduli reumatoidi;
f. Fattore Reumatoide (FR) serico;
g. Alterazioni radiologiche (erosioni o decalcificazione ossea iuxta-articolare);La
diagnosi di AR non presenta particolari difficoltà quando il quadro
clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore
e tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane,
di piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, inter-falangee
prossimali) e/o dei polsi, con prolungata rigidità mattutina, è
possibile porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi
di AR. La presenza nel siero del fattore reumatoide (presente in circa
il 70% dei casi) e l'osservazione radiologica di lesioni tipiche, rende
certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è generalmente
possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche
del fattore reumatoide.
Più difficile, invece, diagnosticare l'AR di recente insorgenza
(poche settimane), soprattutto quando questa ha un esordio subdolo (con
periodi di remissione spontanea alternati a riacutizzazioni artritiche)
e sono poche le articolazioni colpite (oligoartrite). In questi casi si
impone un attento e stretto monitoraggio del paziente che impedisca ogni
ritardo della diagnosi.
Anche nei casi ove la diagnosi pare facile, è buona norma considerare
i sintomi, i segni clinici e di laboratorio finalizzati alla esclusione,
in diagnosi differenziale, di altre condizioni reumatiche, quali le connettiviti
e altre poliartriti croniche.
Il Fattore Reumatoide (FR)
Il Fattore Reumatoide (FR) può essere rilevato nel siero di soggetti
senza Artrite Reumatoide. Il sospetto diagnostico di Artrite Reumatoide
non può essere basato quindi sul riscontro di positività
del FR, soprattutto in assenza di tipiche manifestazioni artritiche.
Il FR è un anticorpo, generalmente di isotipo IgM (meno frequentemente
può essere IgG), diretto contro IgG umane (regione Fc). vedi figura
- E' rilevabile in ~ il 70% dei casi di AR.
- All'esordio della AR solo la metà dei pazienti, presenta il Fattore
Reumatoide. Può essere osservata positivizzazione in un ulteriore
20% dei pazienti, nel corso del primo anno di malattia. Se ciò
non avviene entro un anno dall'esordio, difficilmente potrà osservarsi
in segito la positivizzazione.
- Il FR presenta elevata sensibilità, ma scarsa specificità
per la diagnosi di AR.
- Una elevata concentrazione nel siero del FR correla con un decorso severo
e scarsamente remittente
della malattia e con lo sviluppo di noduli reumatodi.
- Vi è una scarsa correlazione clinica tra titolo del FR e stadio
della malattia.
Il Fattore Reumatoide si riscontra frequentemente
in altre condizioni, diverse dall'AR:
1. Nel corso di infezioni:
- batteriche (generalmente croniche): Endocardite batterica
subacuta Tubercolosi, Infezioni micobatteriche atipiche, Lebbra Spirochetosi:
Lyme Disease, Sifilide
- virali: Rosolia, EBV (mononucleosi), CMV (Citomegalovirus),
Epatiti B e C (acute e croniche)
2. Nel corso di malattie infiammatorie croniche:
Sarcoidosi, Malattie epatiche, Malattie interstiziali polmonari
3. Nella Crioglobulinemia:
Molto comune quella di Tipo II (FR + gammopatia mista)
Tipo I - solo FR monoclonale
4. In soggetti anziani (basso titolo)
5. In altre malattie autoimmuni sistemiche:
Sindrome di Sjogren (95%), Lupus Eritematoso Sistemico (40%), Sclerodermia
e Connettivite Mista (50%)
Caratteristiche sinoviali
Il fluido sinoviale non forma il coagulo di mucina e risulta positiva
la manovra di Rivalta. Il numero di leucociti è > di 2.000/mm3.
Prevalgono i granulociti neutrofili e le cellule monocitiche.
Le frazioni complementari sono diminuite nel fluido sinoviale, ma normali
nel siero.
I linfociti T, abbondanti nel liquido sinoviale, sono prevelentemente
"memory".
La caratteristica alterazione istologica sinoviale dell' AR è la
proliferazione cellulare sinoviale, con infiltrati linfocitari e macrofagici
nell'infiammazione articolare.
L'analisi istologica della sinovia, non è utile alla diagnosi di
AR, perchè le alterazioni riscontrate sono aspecifiche e osservabili
in molteplici altre condizioni patologiche.
Caratteristiche radiologiche
Le alterazioni anatomiche delle articolazioni, osservabili mediante radiografia
convenzionale, rappresentano la conseguenza dei fenomeni fisiopatologici
che portano alla aggressione infiammatoria cartilaginea e ossea da parte
del "panno sinoviale". Nei soggetti con AR evoluta, sono osservabili
lesioni variegate, espressione dei diversi momenti evolutivi della malattia
reumatoide. I segni precoci (espressione della iniziale aggressione della
cartilagine articolare) sono importanti per la convalida della diagnosi,
nelle fasi precoci di malattia.
Vengono riportate, in ordine di comparsa, le alterazioni radiologiche
tipiche di AR:
- Tumefazione dei tessuti molli articolari
- Osteopenia iuxta-articolare e riduzione dello spazio articolare
- Microcisti subcondrali
- Erosioni ossee iuxta-articolari
- Sublussazione con deviazione ulnare delle falangi
- Anchilosi ossea e deformazioni
Il maggior numero di erosioni si sviluppano, generalmente, entro i primi
due anni di malattia nella maggior parte dei pazienti.
Lo studio radiologico ha un valore diagnostico, prognostico e rappresenta
un importante parametro per la valutazione dell'evoluzione e dell'efficacia
delle terapie. Le radiografie vanno eseguite all'esordio (valutazione
basale), entro 6-9 mesi dall'esordio (parametro prognostico per la valutazione
dell'aggressività dell'AR) e, in seguito, ogni anno. Al fine di
esprimere un punteggio che renda valutabile nel tempo l'evoluzione della
malattia (riproducibilità del dato) mediante il confronto di radiogrammi
sequenziali, devono essere applicati metodi validati. Per la pubblicazione
di dati estrapolati da interpretazioni radiologiche viene raccomandata
la lettura dei radiogrammi eseguita "in cieco" (senza conoscere
la sequenza di esecuzione) da parte di un comitato di esperti, indipendente
dallo studio.
Tra i vari metodi validati per la Valutazione dello score di danno e di
erosione annoveriamo il Larsen-Dale
modificato.
Alcuni
esempi di immagini radiologiche caratteristiche per AR.
Noduli reumatoidi
Sono caratterizzati, istologicamente, da un'area centrale
di necrosi fibrinoide contornata da cellule linfoidi ed istiociti epitelioidi
(simili a quelli granulomatosi) e da una reazione fibroblastica dell'area
periferica.
Rappresentano l'esito di microvasculite del tessuto sottocutaneo e sono
localizzati generalmente in sede periarticolare (spesso reperibili in
prossimità dei gomiti). La consistenza varia dal duro-elastico
(simil-cistico) a duro-calcifico (osseo), a seconda del momento evolutivo.
In fase iniziale possono scomparire e ricomparire con scarsa correlazione
all'andamento della malattia. vedi immagine a. Generalmente sono presenti
in casi severi, evolutivi di AR;
Molti pazienti dimostrano FR+ ad elevata concentrazione nel siero.
La terapia con Methotrexate può causare un incremento delle sedi
di noduli.
Valutazione del paziente
(2)
La valutazione clinica del paziente è importante, oltre che per
la diagnosi, per cogliere modificazioni nel decorso della malattia. Solamente
dall'accurato confronto nel tempo di paramentri clinici è possibile
verificare miglioramento o peggioramento del decorso, soprattutto in terapia
per verificarne l'efficacia.
a. Questionario della capacità funzionale (HAQ)
b. Conteggio delle articolazioni dolenti e di quelle tumefatte (28 sedi
considerate) e indice di Ritchie
c. Rigidità mattutina (espressa in minuti)
d. VAS dolore(scala visuale-analogica del dolore)
e. Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal paziente
(GH)
f. VAS attività di malattia espressa dal reumatologo e VAS attività
di malattia espressa dal paziente
Analisi di Laboratorio
1. Incremento degli indici di fase acuta
quali la VES (Velocità di EritroSedimentazione) e la Proteina C
Reattiva (PCR) che correlano con la gravità dell’infiammazione
sistemica. Inoltre incrementano, ma hanno minore importanza prognostica,
la Ferritina, la Aptoglobina, il Fibrinogeno e può esservi Ipergammaglobulinemia.
2. Presenza nel siero del Fattore Reumatide
(FR) rilevabile mediante le metodiche di laboratorio RA test (più
sensibile) e Waaler Rose (più specifica).
3. Altre alterazioni siero-ematiche
a. Trombocitemia
b. Può essere presente eosinofilia (generalmente <15% dei leucociti)
c. Neutrofilia
d. Anemia - riduzione della produzione midollare di emazie conseguente
a flogosi cronica (sideremia ridotta, ferritina elevata)
e. ANA (anticorpi anti-nucleo) sono rilevabili in ~20% dei pazienti con
AR
f. I livelli di complemento serico sono generalmente normali o incrementati
g. Incremento dei livelli di TNFa
4. Analisi del Liquido Sinoviale (LS)
a. Il LS si presenta torbido e con elevata concentrazione proteica, il
glucosio è normale; non sono rilevabili cristalli (diagnosi differenziale
con gotta e condrocalcinosi)
b. Leucociti 5K-50K/µl, PMN prevalenti
c. Decremento, rispetto al siero, dei livelli di C3 e C4
5. Radiografia del torace
a. Versamento pleurico
b. Kaplan's Syndrome = noduli reumatoidi, AR, pneumoconiosi
c. Le maggiori alterazioni del polmone reumatoide comprendono le polmoniti
e la fibrosi interstiziale
6. Tipizzazione HLA
a. Specifici alleli HLA-DRB1 (polimorfismo B1 04*/04*) correlano con malattia
grave
Altri marcatori serici di AR
1. Markers classici
a. Anticorpi Anti-SSA (Ro) possono riscontrarsi in rari casi
b. Elevato titolo serico di ANA+ possono suggerire una forma di LES con
artrite
3. APF (anticorpi Anti-Fattori Perinucleari)
a. Sensibilità nell'AR ~70% , ma meno specifico di altri markers
4. Anti-Keratin Abs (anticorpi anti-cheratina)
a. Molto specifici (>90%) per AR, ma poco sensibili ~45%
b. Molto più comuni in pazienti FR+ (~60%) che in pazienti FR-
(~30%)
NB: Nessun marker è stato fino ad ora riconosciuto essere predittivo
dello sviluppo o della gravità dell'AR
Evoluzione della malattia
Se non curata con farmaci in grado di interferire con
il decorso della malattia (Disease Modyfing Anti Reumatic Drugs) l'Artrite
Reumatoide ha un decorso cronico, progressivamente invalidante. Nella
maggior parte dei casi si alternano, nel tempo, fasi di acuzie e di spontaneo
miglioramento. Un numero sempre maggiore di articolazioni vengono colpite
dal processo infiammatorio.
Dopo 10 anni di malattia il 50% dei malati non è in grado di svolgere
l'attività lavorativa precedente all'esordio.
I costi dell'AR sono direttamente proporzionali alla evoluzione,
come dimostrato da un recente studio italiano della Società Italiana
di Reumatologia. vedi immagine
Nelle fasi evolute dell'AR sono riconoscibili le deformità articolari
e si possono rilevare segni di coinvolgimento extra-articolare (polmone
reumatoide, noduli reumatoidi cutanei, amiloidosi, aterosclerosi accelerata).
Ogni soggetto ha una differente evoluzione della malattia. Vi sono parametri
clinici e laboratoristici che, già all'esordio della malattia,
possono essere predittivi di una evoluzione sfavorevole dell'AR. Tra questi:
giovane età all'esordio, elevato numero di articolazioni infiammate,
elevato indice di disabilità, precoce sviluppo di erosioni articolari,
elevati indici laboratoristici di flogosi (VES e PCR), fattore reumatoide
a titolo elevato, condizioni socio-economiche disagiate.
L'impiego pecoce di farmaci in grado di interferire con il decorso
della malattia (Disease Modyfing Anti Reumatic Drugs) si è dimostrato
in grado di interferire con il decorso della malattia, determinando un
rallentamento della progressione del danno. La probabilità di ottenere
la remissione dell'AR è maggiore all'esordio della malattia che
non nelle fasi più evolute.
Sindrome di Felty
Definizione
a. AR Sieropositiva (FR+)
b. Neutropenia, <2.000 granulociti / µl
c. Splenomegalia
Caratteristiche
a. Età 40-60
b. Femmine ~65%; nei pazienti non caucasici ~95%
c. HLA-DRw4 ~95%
d. Perdita di peso ~ 65%
e. Noduli reumatoidi ~75%
f. Sindrome di Sjögren ~55%
g. Linfoadenomegalia ~35%
h. Frequenti infezioni
i. p-ANCA sono rilevabili nella maggior parte dei pazienti
l. Incrementata incidenza di linfomi non-Hodgkin
m. Clonalitàè stata dimostrata nei linfociti granulati (LGL)
in molti pazienti
n. E’ stata descritta una maggiore (seppur modesta) incidenza di
altre neoplasie
Terapia della Sindrome di Felty
a. Trattamento di fondo dell’AR
b. Azatioprine può incrementare i leucociti
c. Impiego di colony stimulating factors (CSF's) nei casi resistenti possono
migliorare la
Cause di morte per AR
- Infezioni: spesso correlate alla terapia
- Vasculiti
- Polmone reumatoide
- Amiloidosi
- Dislocazione Atlanto-occipitale e compressioni bulbari
Come già descritto, le cause più frequenti di morte per
Artrite Reumatoide non sono direttamente dipendenti dalle
localizzazioni dell'artrite. L'esposizione cronica degli endoteli vascolari
alle citochine, agli immunocomplessi e ai prodotti della infiammazione,
accelerano i processi arteriosclerotici. Il sistema cardiovascolare dei
pazienti con AR a lungo attiva, presenta lesioni aterosclerotiche avanzate,
appannaggio, in genere, di soggetti con età ben più avanzata.
Ciò rende ragione della precoce comparsa di accidenti cerebro-
cardio-vascolari in misura maggiore rispetto ai soggetti non artritici.
Si afferma, per questi motivi, che i malati di AR hanno una ridotta aspettativa
di vita, rispetto alla popolazione generale.
Da qui l'importanza di impostare precocemente una valida terapia anti-reumatica,
finalizzata non solo alla prevenzione dell'invalidità articolare,
ma anche alla rimozione dei fattori di rischio aterosclerotico.
Terapia
L'atteggiamento terapeutico dell'AR è profondamente
mutato nel corso degli ultimi 5 anni.
Hanno contribuito a tale mutamento le migliori conoscenze patogenetiche
della malattia, ma anche alcune importanti acquisizioni cliniche:
l'Artrite Reumatoide è una malattia cronica, sistemica che riduce
l'aspettativa di vita; è una malattia invalidante, con elevati
costi economici sociali; le alterazioni anatomiche articolari (erosioni)
si sviluppano con maggiore velocità allo inizio della malattia
e sono responsabili di un danno irreversibile; la probabilità di
indurre, mediante farmaci, una remissione dell'AR è maggiore nelle
prime fasi della malattia.
Il vecchio prudente atteggiamento terapeutico, prevedeva
un lungo periodo di osservazione dell'evoluzione della malattia, dominando
i sintomi mediante il solo impiego di Farmaci Anti-Infiammatori Non Steroidei
(FANS) e di cortisonici. L'utilizzo di farmaci anti-reumatici, riservato
tardivamente ai casi non controllati, prevedeva l'impiego, in successione,
una volta osservato il fallimento di ogni singolo farmaco, di farmaci
ad azione lenta (anti-malarici, D-penicillamina, sali d'oro). Solo in
caso di fallimento di questi, o nei casi più resistenti, veniva
impiegato il farmaco Methotrexate (MTX) che, ad oggi si è dimostrato
il più efficace anti-reumatico. L'atteggiamento prudente nell'impiego
dei farmaci anti-reumatici, derivava dall'osservazione di un elevato numero
di effetti collaterali indesiderati, correlato a questi farmaci, non controbilanciato
dalla loro provata efficacia terapeutica. Gli studi che hanno portato
alla dimostrazione che i "farmaci di fondo" erano in grado di
modificare il decorso dell'artrite, per ciò definiti Disease Modifying
Anti Rheumatic Drugs (DMARDs), hanno contribuito alla diffusione del loro
impiego e, sopratutto, in fase precoce di malattia. L'osservazione inoltre
che l'impiego in associazione di questi farmaci si dimostrava maggiormente
efficace nel controllo della evoluzione della malattia e, contrariamente
all'atteso, senza un incremento cumulativo della loro tossicità,
ha aperto la strada al più moderno atteggiamento terapeutico. Questo
prevede, nei casi di AR all'esordio in cui sia possibile individuare una
prognosi sfavorevole (giovane età all'esordio, elevato numero di
articolazioni infiammate, elevato indice di disabilità, precoce
sviluppo di erosioni articolari, elevati indici di flogosi, fattore reumatoide
a titolo elevato, epitopo HLA-DRB1/QKRAA), l'impiego associativo di più
farmaci, in accordo a schemi che si sono dimostrati maggiormente efficaci.
Tra questi:
- Methotrexate + Sulfasalazina
- Methotrexate + Ciclosporina A
- Methotrexate + Clorochina + uno dei due farmaci sopracitati
La Leflunomide, di recente acquisizione, è un farmaco studiato
appositamente per la terapia dell'Artrite reumatoide. Si è dimostrato
efficace quanto il Methotrexate e con un analogo profilo di tollerabilità.
Viene attualmente impiegato in monoterapia.
Un notevole contributo alla terapia dell'AR è rappresentato dalla
recente disponibilità di molecole biologiche in grado di bloccare
l'azione di talune citochine pro-infiammatorie che svolgono un ruolo patogenetico
centrale nell'automantenimento dell'infiammazione reumatoide. Molecole
chimeriche (parzialmente o totalmente umanizzate) recettoriali o anticorpali
in grado di legare e neutralizzare il Tumor Necrosis Factor-a,
si sono dimostrate efficaci nel ridurre i segni di artrite e di infiammazione,
in malati di AR evoluta. Inoltre si è dimostrato che questi farmaci
possono arrestare, o quantomeno fortemente ritardare, l'evoluzione del
danno anatomico erosivo articolare. Questi farmaci sono immunodepressori
e può osservarsi una maggiore comparsa di infezioni nei soggetti
esposti. Particolarmente temibile è la comparsa o riaccensione
di infezione tubercolare. Per questo motivo va eseguita, prima dell'inizio
della terapia, una accurata ricerca di segni di infezione tubercolare
recente o pregressa (RX torace, Mantoux, urine per BK) e profilassare
in caso di infezione latente con anti-tubercolari a lungo termine. Leggere
la scheda Terapia dell'AR
Bibliografia essenziale
1. Arnett, F.C. et al.1988. Arthritis Rheum. 31:315
2. Ann Intern Med. 1994.120(1):26
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