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MA.R.I.C.A. MALATTIE REUMATICHE INFIAMMATORIE CRONICHE e AUTOIMMUNI ARTRITE REUMATOIDE Dr Roberto Gorla 2000
- Le donne sono colpite più degli uomini: Donne/Uomini 4:1; - E' una malattia frequente: circa 0.8 % della popolazione in Italia è colpita da AR; - E' una malattia che, se non curata, induce invalidità conseguente alla perdita della capacità di usare le articolazioni; - In alcuni soggetti sono colpiti organi e apparati non scheletrici (cute, occhio, polmone, rene, cuore, ecc.); - L'infiammazione cronica e sistemica dell'AR induce un invecchiamento precoce del sistema cardio-vascolare. Ciò è responsabile della riduzione della aspettativa di vita dei soggetti portatori di Artrite Reumatoide; -
Tutte le razze, in diversa misura, sono colpite da AR; - La causa non è conosciuta. La genesi della malattia è probabilmente multifattoriale. Si ritiene che esista una predisposizione genetica allo sviluppo della malattia (terreno genetico predisponente). Le caratteristiche genetiche di questi soggetti li predispongono ad una alterata risposta immunitaria a taluni agenti ambientali (virus, batteri, ecc.), con innesco di reazioni infiammatorie "a catena", non controllate dallo stesso sistema immunitario. L'infiammazione tende ad auto-mantenersi, sganciandosi, in modo non controllato, dalle cause che l'hanno provocata.
Fisiopatologia e genetica
Nei
malati di AR sono state individuate numerose peculiarità genetiche e numerose
alterazioni della risposta immunitaria. Queste cellule riconoscono le molecole estranee (antigeni) in associazione a molecole proprie (HLA) presentate dalle cellule deputate a questa funzione. Questo riconoscimento associativo e discriminativo tra "proprio" ed "estraneo" induce l'attivazione dei linfociti T-Helper che sono in gradi di proliferare e di produrre fattori solubili (interleuchine o citochine) che regolano la funzione di numerose altre cellule (linfociti B che producono anticorpi, monociti, linfociti citotossici, linfociti soppressori, ecc.). Si innesca cioè, in tutta la sua potenza, la risposta immunitaria all'antigene. I protagonisti, quindi sono: i linfociti T-Helper con i loro specifici recettori per l'antigene, gli antigeni esogeni, le molecole HLA e il microambiente citochinico. Schematizzando si può dire che un particolare antigene è riconosciuto da un particolare recettore del T linfocita, nel contesto di un particolare HLA. Ognuna di queste particolari strutture è una caratteristica esclusiva di ogni individuo ed è geneticamente determinata. Ogni persona è in grado di reagire diversamente al medesimo antigene estraneo, come, ad esempio, ad un virus. Nei soggetti portatori di Artrite Reumatoide sono state individuate numerose particolarità genetiche del sistema HLA, del repertorio recettoriale dei T linfociti, dei meccanismi di regolazione della produzione di citochine. Queste particolarità genetiche (e forse altre non ancora identificate) rappresentano il "terreno genetico" predisponente ad ammalarsi di AR.
Riporto alcune delle caratteristiche genetiche ed autoimmuni principali dell'AR: a. HLA-DR4 incidenza incrementata nei soggetti di razza bianca e HLA-DR1, DR10, DRw6 incrementati nelle popolazioni non caucasiche. Nei pazienti italiani, correlazione con HLA-DRB1*0101 e *0102. Gli alleli DRB1 che
predispongono all'AR codificano inoltre per lo "epitopo reumatoide"
che ha la sequenza
aminoacidica Q/K/R/A/A. c. Sbilanciamento dell’equilibrio citochinico. Incremento della sintesi di IL1 e TNFa. d. Ruolo degli ormoni sessuali femminili: - le donne in periodo pre-menopausale hanno livelli significativamente decrementati di DHEAS
(dehydroepiandrosterone
sulfate) che è un debole androgeno;
L'alterata risposta immunitaria conduce a infiammazione sinoviale con conseguente proliferazione cellulare (panno sinoviale). Il panno sinoviale, ricco di enzimi proteolitici intacca la cartilagine articolare, distruggendola. Conseguentemente si giunge alla distruzione dell'osso sub-condrale, con attivazione osteoclastica mediata da IL-6 e IL-1. Nel processo infiammatorio articolare vengono coinvolte le strutture periarticolari: tendini, ligamenti, capsula articolare. Conseguono dislocazioni articolari ed altre deformità, con anchilosi secondaria ai processi di rimodellamento osseo.
Sintomi
Le caratteristiche di esordio e di evoluzione dell'Artrite Reumatoide sono assai diverse tra soggetti colpiti. Ogni malato, si può dire, ha la sua malattia. Tuttavia, a prescindere dalle particolarità di ogni singolo individuo, si possono descrivere sintomi e segni comuni.
Nella
fase precoce (esordio, early disease): si può osservare generalmente negli stadi più avanzati della malattia; d. rigidità (± dolore) al risveglio mattutino, di durata prolungata (oltre 1 ora) che si riduce con il movimento e riscaldamento delle articolazioni; e. febbricola, malessere e astenia non sono infrequenti.
Nelle
fasi più avanzate dell'AR, oltre ai sintomi e segni già descritti, possono
comparire: - deformità a "collo di cigno": iperestensione della IFP con flessione dell'articolazione IFD; b. coinvolgimento di organi e apparati extra-articolari: - noduli reumatoidi cutanei; - interstiziopatia nodulare polmonare; - secchezza oculare ed episclerite; - sindromi da compressione di nervi periferici (frequente la Sindrome del tunnel carpale); - pleuriti o pericarditi; - vasculite sistemica; - amiloidosi generalizzata; - anemia da infiammazione cronica (ferritina incrementata);
- arteriosclerosi con tutte le conseguenze cerebro-cardio-vascolari.
La diagnosi di Artrite Reumatoide, prevalentemente nelle fasi iniziale della malattia, è squisitamente clinica. Non esistono esami di laboratorio che possano fare, da soli, diagnosticare l'AR. Dallo studio di numerose casistiche di soggetti portatori di Artrite Reumatoide, sono stati individuati i sintomi e i segni più frequenti e caratteristici dell'AR. La concomitante presenza, in un soggetto, di questi sintomi e segni individuati dall'American Rheumatism Association (ARA) permette la diagnosi con significativa specificità e sensibilità. Sono pochi gli esami di laboratorio e strumentali richiesti, e conseguentemente scarsi i costi necessari alla convalida della diagnosi.
In accordo con la classificazione della ARA 1987 (1), per la diagnosi di AR devono essere presenti almeno 4 dei 7 criteri sotto elencati. L'artrite deve essere presente per almeno 6 settimane.
La diagnosi di AR non presenta particolari difficoltà quando il quadro clinico è conclamato. In presenza di un soggetto che presenta dolore e tumefazione bilaterale, simmetrica e stabile, da oltre 6 settimane, di piccole articolazioni delle mani (metacarpo-falangee, inter-falangee prossimali) e dei polsi, con prolungata rigidità mattutina, è possibile porre, con scarsa probabilità di errore, la diagnosi di AR. La presenza nel siero del fattore reumatoide (presente in circa il 70% dei casi) e l'osservazione radiologica di lesioni tipiche, rende certa la diagnosi. Il riscontro di noduli reumatoidi è generalmente possibile nei casi evoluti e nei soggetti con elevate concentrazioni sieriche del fattore reumatoide. Più difficile, invece, diagnosticare l'AR di recente insorgenza (poche settimane), soprattutto quando questa ha un esordio subdolo (con periodi di remissione spontanea alternati a riacutizzazioni artritiche) e sono poche le articolazioni colpite (oligoartrite). In questi casi si impone un attento e stretto monitoraggio del paziente che impedisca ogni ritardo della diagnosi. Anche nei casi ove la diagnosi pare facile, è buona norma considerare i sintomi, i segni clinici e di laboratorio finalizzati alla esclusione, in diagnosi differenziale, di altre condizioni reumatiche, quali le connettiviti e altre poliartriti croniche.
Il Fattore Reumatoide (FR)
Il Fattore Reumatoide (FR) può essere rilevato nel siero di soggetti senza Artrite Reumatoide. Si tratta di un anticorpo, generalmente di isotipo IgM (meno frequentemente può essere IgG), diretto contro self IgG (regione Fc). - E' rilevabile in ~ il 70% dei casi di AR. - All'esordio della AR solo la metà dei pazienti, presenta il Fattore Reumatoide. Può essere osservata positivizzazione in un ulteriore 20% dei pazienti, nel corso del primo anno di malattia. Se non FR+ dopo 1 anno, difficilmente può
osservarsi, in segito, positivizzazione. - La concentrazione nel siero del FR nell'AR correla con un decorso severo e scarsamente remittente della malattia, con sviluppo di noduli reumatodi. -
Vi è una scarsa correlazione clinica tra
titolo del FR e stadio della malattia - Nei pazienti anziani con AR, non è frequentemente rilevabile il FR.
Il Fattore Reumatoide si riscontra
frequentemente in altre condizioni, diverse dall'AR:
- batteriche (generalmente croniche):
2. Nel corso di malattie infiammatorie croniche: 5. In altre malattie autoimmuni sistemiche: Sindrome di Sjogren (95%) Lupus Eritematoso Sistemico (40%)
Sclerodermia e Connettivite Mista (50%) Caratteristiche sinoviali
numero di leucociti è > di 2.000/mm3. Prevalgono i granulociti neutrofili e le cellule monocitiche. Le frazioni complementari sono diminuite nel fluido sinoviale, normali nel siero.
I linfociti T, abbondanti nel liquido sinoviale, sono prevelentemente "memory".
sinoviale, con infiltrati linfocitari e
macrofagici nell'infiammazione articolare L'analisi istologica della sinovia, non è utile alla diagnosi di AR, perchè le alterazioni riscontrate sono aspecifiche e osservabili in molteplici altre condizioni patologiche.
Caratteristiche radiologiche
Le alterazioni anatomiche delle articolazioni, osservabili mediante radiografia convenzionale, rappresentano la conseguenza dei fenomeni fisiopatologici che portano alla aggressione infiammatoria cartilaginea e ossea da parte del "panno sinoviale". Nei soggetti con AR evoluta, sono osservabili lesioni diverse, espressione dei diversi momenti evolutivi della malattia reumatoide. I segni precoci (espressione della iniziale aggressione della cartilagine articolare) sono importanti per la convalida della diagnosi. Vengono
riportate, in ordine di comparsa, le alterazioni radiologiche tipiche di
AR:
- Microcisti subcondrali Il maggior numero di erosioni si sviluppano, generalmente, entro i primi due anni di malattia nella maggior parte dei pazienti. Valutazione dello score di danno e di erosione
Sono caratterizzati, istologicamente, da un'area centrale di necrosi fibrinoide contornata da cellule linfoidi ed istiociti epitelioidi (simili a quelli granulomatosi) e da una reazione fibroblastica dell'area periferica. Rappresentano l'esito di microvasculite del tessuto sottocutaneo e sono localizzati generalmente in sede periarticolare (spesso reperibili in prossimità dei gomiti). La consistenza varia dal duro-elastico (simil-cistico) a duro-calcifico (osseo), a seconda del momento evolutivo. In fase iniziale possono scomparire e ricomparire con
scarsa correlazione all'andamento della malattia.
La valutazione clinica del paziente è importante, oltre che per la diagnosi, per cogliere modificazioni nel decorso della malattia. Solamente dall'accurato confronto nel tempo di paramentri clinici è possibile verificare miglioramento o peggioramento del decorso, soprattutto in terapia, per verificarne l'efficacia.
a.
Questionario della capacità funzionale (HAQ) c. Rigidità mattutina (espressa in minuti) d. VAS (scala visuale-analogica del dolore)
e. Punteggio del giudizio globale sullo stato di salute espresso dal paziente
L’AR è una malattia sistemica e durante il decorso, in alcuni malati, possono esere coinvolti organi,
apparati e sistemi extra-articolari. (vedi)
1. Incremento degli indici di fase acuta c.
Ipergammaglobulinemia d.
Proteina C Reattiva (PCR) (correla con la gravità dell’infiammazione
sistemica)
(sideremia ridotta, ferritina elevata) f.
I livelli di complemento serico sono generalmente normali
rilevabili cristalli (diagnosi differenziale con gotta e condrocalcinosi) 6.
Radiografia del torace
interstiziale
Altri marcatori serici di AR
gravità dell'AR Sindrome di Felty Definizione
Cause
di morte per AR
-
Infezioni dipendenti dalle localizzazioni dell'artrite. L'esposizione cronica degli endoteli vascolari alle citochine, agli immunocomplessi e ai prodotti della infiammazione, accelerano i processi arteriosclerotici. Il sistema cardiovascolare dei pazienti con AR a lungo attiva, presenta lesioni aterosclerotiche avanzate, appannaggio, in genere, di soggetti con età ben più avanzata. Ciò rende ragione della precoce comparsa di accidenti cerebro- cardio-vascolari in misura maggiore rispetto ai soggetti non artritici. Si afferma, per questi motivi, che i malati di AR hanno una ridotta aspettativa di vita, rispetto alla popolazione generale. Da qui l'importanza di impostare precocemente una valida terapia anti-reumatica, finalizzata non solo alla prevenzione
dell'invalidità
articolare, ma anche alla rimozione dei fattori di rischio aterosclerotico.
L'atteggiamento terapeutico dell'AR è profondamente mutato nel corso degli ultimi 7 anni. Hanno contribuito a tale mutamento le migliori conoscenze patogenetiche della malattia, ma anche alcune importanti acquisizioni cliniche:
Il vecchio prudente atteggiamento terapeutico, prevedeva un lungo periodo di osservazione dell'evoluzione della malattia, dominando i sintomi mediante il solo impiego di Farmaci Anti-Infiammatori Non Steroidei (FANS) e di cortisonici. L'utilizzo di farmaci anti-reumatici, riservato tardivamente ai casi non controllati, prevedeva l'impiego, in successione, una volta osservato il fallimento di ogni singolo farmaco, di farmaci ad azione lenta (anti-malarici, D-penicillamina, sali d'oro). Solo in caso di fallimento di questi, o nei casi più resistenti, veniva impiegato il farmaco Methotrexate (MTX) che, ad oggi si è dimostrato il più efficace anti-reumatico. L'atteggiamento prudente nell'impiego dei farmaci anti-reumatici, derivava dall'osservazione di un elevato numero di effetti collaterali indesiderati, correlato a questi farmaci, non controbilanciato dalla loro provata efficacia terapeutica. Gli studi che hanno portato alla dimostrazione che i "farmaci di fondo" erano in grado di modificare il decorso dell'artrite, per ciò definiti Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (DMARDs), hanno contribuito alla diffusione del loro impiego e, sopratutto, in fase precoce di malattia. L'osservazione inoltre che l'impiego in associazione di questi farmaci si dimostrava maggiormente efficace nel controllo della evoluzione della malattia e, contrariamente all'atteso, senza un incremento cumulativo della loro tossicità, ha aperto la strada al più moderno atteggiamento terapeutico. Questo prevede, nei casi di AR all'esordio in cui sia possibile individuare una prognosi sfavorevole (elevato numero di articolazioni infiammate, precoce sviluppo di erosioni articolari, elevati indici di flogosi, fattore reumatoide a titolo elevato, epitopo HLA-DRB1/QKRAA), l'impiego associativo di più farmaci, in accordo a schemi che si sono dimostrati maggiormente efficaci. Tra questi: - Methotrexate + Sulfasalazina - Methotrexate + Ciclosporina A - Methotrexate + Clorochina + uno dei due farmaci sopracitati Un notevole contributo alla terapia dell'AR è rappresentato dalla attuale disponibilità di molecole biologiche in grado di bloccare l'azione di talune citochine pro-infiammatorie che svolgono un ruolo patogenetico centrale nell'automantenimento dell'infiammazione reumatoide. Molecole chimeriche (parzialmente umanizzate) recettoriali o anticorpali in grado di legare e neutralizzare il Tumor Necrosis Factor-a, si sono dimostrate efficaci, in associazione al MTX nel ridurre i segni di artrite e di infiammazione, in malati di AR evoluta. Inoltre, studi preliminari, sembrano indicare che queste combinazioni terapeutiche possano arrestare l'evoluzione del danno anatomico erosivo articolare, all'esordio della malattia.
PER AGGIORNAMENTO SUI FARMACI NELL'AR SI RIMANDA ALL'APPOSITA SEZIONE
Bibliografia
essenziale
1.
Arnett, F.C. et al.1988. Arthritis
Rheum. 31:315
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