L'assunzione al soglio pontificio di Sisto IV, prima,  e Giulio II, poi,  entrambi della famiglia Della Rovere, regalò a Savona una stagione di grande fervore artistico e culturale. La città non solo diventò  sede di cenacoli di cultura umanistica francescana e agostiniana, ma soprattutto diventò un cantiere a cielo aperto:  proliferarono gli interventi  di edilizia ecclesiastica e monacale come gli ampliamenti della cattedrale, del palazzo vescovile, del complesso di San Francesco e di San Giacomo; furono edificati grandiosi palazzi come il Della Rovere, disegnato da  Giuliano da Sangallo (1495). Si ampliò e si rinnovò l'assetto viario del centro storico e alcune contrade periferiche diventarono quartieri residenziali per la emergente aristocrazia mercantile: .
     In città era un pullulare di artigiani e artisti di ogni genere provenienti dalle regioni limitrofe: scultori come D'Aria, Della Porta, Carlone e pittori del calibro di Donato de' Bardi, Vincenzo Foppa, Giovanni Mazone,  Ludovico Brea solcavano le strade cittadine.

                                                                                  SISTO IV
      Sisto IV (Celle Ligure 1414 - Roma 1484), al secolo Francesco Della Rovere, era figlio di Leonardo e di Luchina Monleone. Entrato nell'ordine dei francescani minori, ottenne la laurea in teologia a Padova e insegnò in varie università. Nominato cardinale nel 1467 dal papa Paolo II, alla morte di questi nel 1471 fu eletto papa e prese il nome di Sisto IV. Diede subito prova di grande vigore ed energia: cercò di fronteggiare la minaccia turca e a tal fine organizzò  una spedizione che però, dopo la presa di Smirne (1471),  si disfece. Concesse al re della Spagna l'inquisizione contro i marrani e gli apostati.
       Fu anche un grande amante dell'arte e della cultura:" Il suo gusto per le arti è testimoniato dal gran numero di monumenti, tra i quali si distinguono la Cappella Sistina da lui ingrandita, la Biblioteca Vaticana, un ponte sul Tevere, acquedotti, strade, edifici e abbellimenti di ogni genere... a lui si deve la fondazione del Monte di Pietà di Savona, e la costruzione della Cappella Sistina presso il Duomo di questa città, dove fece erigere un pregevole mausoleo per onorare i propri genitori." (Chabrol).

                                                                                   GIULIO II
      Giulio II (Albisola Superiore 1443 - Roma 1513), al secolo Giuliano Della Rovere, studiò presso i francescani di Perugia. Lo zio, papa Sisto IV, lo nominò prima vescovo di Avignone, poi nel 1471  cardinale. Assolse numerosi incarichi di carattere politico e diplomatico: diventò tanto potente  che nel 1484  riuscì a fare eleggere papa  Innocenzo VIII a discapito del cardinale Borgia, il quale, quando  salì al soglio nel 1494 lo costrinse  all'esilio da Roma. Allora si rifugiò presso la corte francese, ma non dimenticò la città di origine tanto che  a partire dal 1495 vi fece erigere, su disegno di Giuliano da Sangallo, il grandioso palazzo Della Rovere .
      Dopo la morte di Alessandro VI e il brevissimo pontificato di Pio III, fu eletto papa il 1 ottobre 1503, ottenendo anche l'appoggio di Cesare Borgia, figlio del suo acerrimo nemico. Sua principale cura fu quella di ricostituire la potenza politica della Chiesa, ma anche quella di alleggerire la pressione straniera sull'Italia. "Pontefice terribile" lo chiamarono i comtemporanei attoniti dall'animo tempestoso di quel vegliardo e da quel grande condottiero. Infatti, combatté dapprima contro i Borgia, quindi Gianpaolo Baglioni di Perugia e Giovanni Bentivoglio di Bologna. Dopo, conclusa la Lega di Cambrai (1508) con le principali potenze europee,mosse guerra a Venezia; nel 1510, al motto:"fuori i barbari", fondò la Lega Santa, una potente coalizione di stati, dalla svizzera alla Spagna, dall'Inghilterra all Serenissima, per scacciare i Francesi dall'Italia.
       Insieme all'azione politico-militare, Giulio II condusse anche una notevole azione apostolica: costituì vescovadi nell'America appena scoperta; concesse agli Ebrei una maggiore libertà; condannò la simonia e l'usura e abolì la barbara consuetudine del jus naufragii, cioè il diritto di spogliare i naufraghi.
       Giulio II non fu solo un grande politico, ma anche un generoso mecenate. Protesse, tra gli altri artisti, Raffaello, Bramante e Michelangelo, al quale affidò  la decorazione ad affresco della volta della Cappella Sistina in Vaticano. "Per suo ordine furono costruiti a Roma molti magnifici palazzi e furono aperte bellissime strade. A Savona fece innalzare un superbo palazzo e destinò doni cospicui alla cattedrale. Istituì borse di studio a favore di studenti savonesi nel collegio di Avignone, da lui creato..." (Chabrol).

PIO VII

      La città di Savona agli inizi del XIX secolo ospitò il papa Pio VII prigioniero di Napoleone. Eletto pontefice il 14 marzo 1800, Pio VII (1740 - 1823) si era trovato subito in contrasto con l'imperatore. Per volontà di Napoleone Bonaparte, ribelle alle censure papali, Pio VII venne fatto prigioniero e tradotto a Savona dove, tra il 7 e il 23 agosto del 1809, soggiornò temporaneamente nella dimora del "maire" Egidio Sansoni per poi trasferirsi nel palazzo vescovile, lasciato libero in fretta e furia da mos. Vincenzo Maria Maggioli. Qui vi rimase fino al giugno del 1812, quindi fu tradotto in Francia e dopo l'amara cattività francese, sulla strada del ritorno a Roma fece una sosta a Savona dove si trattenne dal 16 febbraio al 19 marzo del 1814. Tornato finalmente a Roma, il papa non dimenticò l'esperienza savonese: vi fece ritorno il 10 maggio 1815 quando incoronò solennemente la statua della vergine per ringraziarla per avergli salvato la vita