L'origine del nome è riconducibile a media insula, cioè in mezzo all'isola, o, secondo altre fonti, a mensola, ovvero piccola mensa, o ancora a mensa, cioè luogo soprelevato.

Anticamente infatti Mesola era un'isola, un luogo posto più alto, emerso dai detriti depositati dal Po durante le alluvioni.
Il piccolo centro sorge ai limiti del Gran Bosco della Mesola, una delle ultime e più importanti testimonianze delle antiche formazioni forestali che si sviluppano lungo il litorale adriatico attorno al I sec. d.C.

Mesola confina con i comuni di Codigoro, Goro, Berra, con il Po di Goro e con il Veneto oltre il fiume. 

Comprende le frazioni di Ariano Ferrarese, Bosco Mesola, Massenzatica, Monticelli e Santa Giustina.

         

Mesola: la "Città perduta"

               

Durante il regno del Duca Alfonso II d'Este (intorno al 1570) compare sulle carte geografiche ferraresi una misteriosa struttura: una enorme cinta muraria triangolare della lunghezza di oltre 13 chilometri, posta nella allora chiamata ...

"Isola  di  Mesola".
Nella parte sud-orientale del territorio delimitato dalle mura era già in procinto di essere costruito un palazzo con una propria corte, ma il resto dell'enorme perimetro circondato dalle mura (un'area più vasta della stessa città di Ferrara) era ancora coperto da foreste.
Questo enorme spazio era ufficialmente conosciuto come riserva di caccia per la società aristocratica della zona, ma allora: perché recintarla con mura con annesse torri di guardia?
Perché era stata deciso dal Duca Alfonso II la costruzione di una futura ed enorme città: la "Nuova Venezia"; costruzione che iniziò intorno all'anno 1580 quando venne completato il castello della Mesola (tuttora esistente).

                                            
Visto questo pericoloso "trambusto" nel 1586 la Repubblica di Venezia, preoccupatasi, decise di sguinzagliare quanto in suo possesso (spie e navi) per informarsi del progetto misterioso in atto. Risultò così che all'interno della gigantesca struttura erano già state tracciate le strade e le piazze con tanto di nome, inoltre si venne a sapere che il Duca Alfonso II aveva decretato che tutti i possessori di una abitazione nella città di Ferrara dovessero costruirne un'altra a Mesola e che era già stata individuata la dislocazione del cosiddetto ghetto ebraico per stabilirvi gli Israeliti incaricati di organizzare i commerci.
Ai Veneziani l'idea di un'altra città portuale a poca distanza non piacque per nulla. Venne così programmata la contromisura più subdola: si sarebbe dovuto derivare un canale dal ramo più a nord del Delta del Po e scaricare la corrente di sedimenti dentro alla sacca di Goro affogando la futura città.
Purtroppo nel frattempo il Duca Alfonso II morì senza eredi e la Chiesa, titolare del feudo ferrarese, nel 1597 estese i confini dello Stato Pontificio fino al fiume Po.   Il progetto venne comunque portato avanti, pare, anche dal Papa di allora Clemente VII.
Il giorno 26 giugno 1599 le spie pontificie riferirono che entro due giorni i Veneziani avrebbero aperto i cantieri per la costruzione del canale "affogatore".

Per questo motivo il Papa convocò l'ambasciatore della Repubblica Serenissima minacciando ogni sorta di sanzioni sia materiali che spirituali.

Venezia fu però inamovibile e cominciò un lungo periodo di diffide e scaramucce tra i soldati di confine.
Il 27 settembre 1604 il canale venne aperto.
Le conseguenze furono disastrose: in soli dodici anni la sacca di Goro venne completamente invasa dai sedimenti. Rimasero pochi tratti di mura che vennero coperte completamente dalla vegetazione e, agli inizi del XIX Secolo, abbattute cancellando per sempre il sogno del Duca Alfonso II.