In figura 1-2 è riportato uno schema che illustra chiaramente un modello per la "replicazione" dei prioni [2], secondo quanto detto nel paragrafo precedente. In questo caso si postula l’esistenza di una forma di proteina prionica parzialmente unfolded (PrP*) come intermedio tra le due forme PrP^C e PrP^Sc. La concentrazione di tale intermedio è normalmente bassa, ma l’intervento di PrP^Sc esterna, formando dimeri con PrP*, porta alla conversione di quest’ultima in PrP^Sc, spostando l’equilibrio verso destra, anche grazie all’azione di massa dovuta all’insolubilità di PrP^Sc e scatenando un processo a catena. La proteolisi parziale di PrP^Sc porta alla formazione del peptide PrP27-30, che polimerizza nelle placche amiloidi. E’ anche possibile che PrP^Sc o PrP27-30 vengano denaturati in una forma (D-PrP) sensibile alle proteasi, riducendo l’infezione. Nella seconda parte dello schema si mette in evidenza l’analogo fenomeno nel caso di proteine mutanti (contrassegnate da D), la cui struttura potrebbe destabilizzare DPrP^C e favorirne la trasformazione in DPrP* e quindi in DPrP^Sc. In entrambi i casi la morte delle cellule malate porta alla formazione dei "buchi" tipici di queste malattie e al rilascio di PrP^Sc, che così può danneggiare le altre cellule.

Esiste però almeno un importante modello alternativo a quello illustrato finora. In figura 1-3 si vede infatti come i modelli indicati come 1 e 2 assomigliano a quello precedentemente descritto, in quanto a parte il fatto di considerare PrP^Sc come monomero o come oligomero, entrambi considerano l’interconversione conformazionale da PrP^C a PrP^Sc come passaggio lento dell’intera catena di reazioni, per cui l’azione di PrP^Sc sarebbe quella di catalizzare questo processo. Il modello numero 3 invece si basa sull’osservazione sperimentale che il peptide PrP(96-111), altamente conservato in molte specie e molto simile al segmento C-terminale della proteina b-amiloide responsabile della formazione delle placche amiloidi nei soggetti colpiti dal morbo di Alzheimer, è in grado, in vitro, di aggregare in fibre [3]. Questo processo risulta però essere cineticamente molto lento, infatti la soluzione diventa soprasatura e non si ha aggregazione apprezzabile se non si mettono nella soluzione fibrille di peptidi già formate, che agiscono come centri di nucleazione, in maniera analoga a quanto avviene per la formazione di cristalli. Tutto questo suggerisce il modello, illustrato sempre in figura 1-3, per cui PrP^Sc sarebbe un aggregato di PrP^C (pertanto insolubile e resistente alla proteolisi) o meglio di una sua forma unfolded (PrP^U) in cui il peptide idrofobico oggetto degli esperimenti descritti è esposto sulla superficie della proteina, permettendone l’aggregazione. Il passaggio lento nella formazione di PrP^Sc sarebbe dunque quello della nucleazione, superato nei processi infettivi (B) dall’azione di centro di nucleazione svolta dal prione PrP^Sc infettante, mentre nei casi sporadici e genetici della malattia (A) contribuisce ogni fattore che, aumantando la concentrazione di PrP^U, favorisce la aggregazione di proteine prioniche. In entrambi i casi la diffusione della condizione patologica si spiegherebbe con la frammentazione di fibrille, che formerebbero così molti altri centri di nucleazione.

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