ASPETTI GENETICI DELLA SINDROME DELL’X-FRAGILE.

Che cos’è la Sindrome dell’X-Fragile (FraX)

         La Sindrome dell’ X-Fragile (FraX) è la causa di ritardo mentale ereditario  più frequente. Circa  1:4000 maschi nella popolazione generale sono affetti dalla sindrome.  La malattia è dovuta all’alterazione (mutazione) di un gene situato sul cromosoma X.

Il nome “X-Fragile” deriva dal fatto che la mutazione del DNA  provoca una modificazione della struttura del cromosoma X che visto al microscopio presenta una “strozzatura” nella regione terminale del cromosoma X (q27.3), dove è situato il gene FMR1. 

 Fig. 1

Quali sono i sintomi della Sindrome dell’ X-Fragile ?

La Sindrome dell’X Fragile colpisce molto più frequentemente i maschi rispetto alle femmine: infatti queste ultime possedendo 2 cromosomi X hanno anche una copia  del gene che può funzionare correttamente. Lo sviluppo mentale delle persone affette da FraX è molto vario. Alcune mostrano capacità cognitive quasi normali, altre un lieve ritardo mentale, altre ancora un ritardo mentale più grave.

I sintomi qui descritti quindi possono essere presenti o meno, e presentarsi in forma variabile:

·        Ritardo cognitivo

Il primo segno della malattia è il ritardo nello sviluppo psicomotorio, in particolare nell'apprendimento del linguaggio. Il ritardo mentale è di grado variabile e spesso si associa ad anomalie comportamentali come irrequietezza, instabilità  psicomotoria e incapacità a fissare l'attenzione. Queste caratteristiche persistono con l'avanzare dell'età.

·        Anomalie nel comportamento

Il comportamento delle persone affette da FraX può andare da un carattere estroverso e sociale a comportamenti simili all'autismo (iperattività, incapacità di fissare negli occhi gli altri, avversione all'essere toccati, comportamento stereotipato).

A volte possono manifestarsi anche episodi convulsivi.

·        Caratteristiche fisiche

Molte persone affette da FraX hanno tratti somatici tipici: viso stretto e allungato con fronte e mandibola prominenti, orecchie più grandi e più basse della media e, nei maschi, ingrossamento dei testicoli (macrorchidismo). Le persone affette da FraX possono presentare anche altri sintomi, come l'iperestensibilità delle articolazioni, il piede piatto e il prolasso della valvola mitrale (un'anomalia di una valvola cardiaca).

Esiste un terapia per la FRAX?

Non esiste attualmente un trattamento specifico per la FraX. La terapia rimane quindi quella di tipo riabilitativo, sia motorio sia psicopedagogico. Una buona assistenza psicopedagogica da parte di educatori specializzati può migliorare sensibilmente le potenzialità del bambino e aiutarlo a vivere i rapporti con gli altri in modo più armonico.

Patologie associate quali epilessia, prolasso della valvola mitrale o altre, dovranno essere affrontate dal medico con adeguate terapie.

Quali sono le cause genetiche della FraX?

Nel 1991 è stato identificato un gene, chiamato FMR1, situato sul cromosoma X in corrispondenza del sito fragile, la cui funzione è ancora oggi oggetto di studio per molti ricercatori.

E' noto però che nella maggior parte dei casi di FraX, l'alterazione responsabile della sindrome è l'espansione di una sequenza ripetuta di tre basi nucleotidiche (Citosina Guanina Guanina : tripletta CGG) a livello del gene FMR1. Tale sequenza è particolarmente instabile durante il passaggio da una generazione all’altra.

Nelle persone normali questa tripletta CGG è ripetuta un numero variabile di volte: da 6 a 55 e viene trasmessa stabilmente attraverso le generazioni;

Quando il numero di triplette CGG supera le 56 ripetizioni, la sequenza di DNA diventa instabile e nel passaggio alle generazioni successive si espande il numero di ripetizioni CGG.

In particolare le persone che possiedono un numero di ripetizioni  comprese tra 56 e 200 CGG vengono definite portatori sani della premutazione . In questo intervallo l’espansione CGG consente al gene FMR1 di funzionare ancora e quindi non provoca alcun sintomo clinico della malattia.

Nelle persone affette il numero di ripetizioni CGG supera le 200 copie. L’espansione della tripletta CGG a cui si associa un’ ulteriore modificazione del DNA, detta metilazione, provoca il mancato funzionamento del gene FMR1, e viene definita mutazione completa.

I maschi con la mutazione completa  presentano ritardo mentale di grado variabile (da lieve a grave) e tratti fisici caratteristici, mentre solo la metà delle femmine con la mutazione completa presenta i sintomi della malattia.

Come si trasmette la FraX ?

La modalità di trasmissione della FraX presenta alcune caratteristiche peculiari. Infatti siccome il gene FMR1  è localizzato sul cromosoma X, la malattia si manifesta in modo diverso nei due sessi:

·        I maschi con la mutazione completa  sono affetti, mentre circa la metà delle femmine con la mutazione completa  presenta i sintomi della malattia.

·        Maschi e femmine portatori della premutazione sono clinicamente normali.

Nel passaggio alle generazioni successive la premutazione tende ad espandersi: le ripetizioni CGG aumentano di numero e quando superano le 200 copie diventano mutazione completa .

E’ da sottolineare che la tendenza all’espansione della sequenza ripetuta CGG si verifica solo quando la premutazione è trasmessa dalla madre: pertanto, poichè durante la maturazione dell'ovulo materno o nelle prime fasi della crescita embrionale, la premutazione può espandersi a mutazione completa, una madre portatrice sana avrà il rischio del 50% di avere dei figli maschi affetti e del 50% di avere  delle femmine con la mutazione completa metà delle quali presenterà i sintomi della malattia.

 Fig. 2

 Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile quindi le figlie femmine riceveranno la  premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi, invece, ricevono dal padre il cromosoma Y pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione .

Fig. 3

 Diagnosi della FraX

         Purtroppo la FraX è ancora oggi sottodiagnosticata. Con il progredire delle conoscenze e della affidabilità delle tecniche diagnostiche, è auspicabile che sempre più persone affette da FRAX possano avere una diagnosi corretta e il più precoce possibile perché, anche se per ora non esiste una terapia specifica per la FRAX, una diagnosi tempestiva è utile per cominciare precocemente il percorso riabilitativo e per informare i genitori del rischio di avere figli affetti.

L’estrema variabilità fenotipica della sindrome preclude la possibilità di una diagnosi solo clinica e quindi, prima del 1991, la diagnosi si era basata su tecniche citogenetiche, cioè sull’induzione e la ricerca del sito fragile sul cromosoma X. La diagnosi citogenetica ha sempre presentato, comunque, alcuni limiti tra i quali l’impossibilità di identificare i portatori sani.

Attualmente questa indagine è stata sostituita da un esame più sensibile e specifico che si basa sull’ analisi molecolare del DNA; questo test genetico permette di mettere in evidenza direttamente il difetto genetico (l’espansione della trpletta CGG e la metilazione del DNA) e quindi di identificare i soggetti affetti e anche i portatori sani.

L’ indagine molecolare è eseguibile anche in epoca prenatale (alla 12a settimana di gestazione) in gravidanze di donne portatrici di premutazione o di mutazione completa.

 Chi sottoporre al Test genetico ? 

Data la frequenza della sindrome (1:4000 maschi) è opportuno cercare la mutazione ogniqualvolta un soggetto presenti ritardo psicomotorio e del linguaggio, in particolare se esistono più individui affetti nell’ambito familiare.

Per i familiari di soggetti ai quali sia stata diagnosticata la malattia è consigliabile una consulenza genetica prima di sottoporsi al test genetico.

Come per tutte le malattie genetiche, è bene eseguire il test prima di decidere di avere un figlio, perché oltre ai tempi tecnici per l’esecuzione del test genetico (da 15 a 20 giorni), è meglio venire a conoscenza della propria condizione di portatrice/ore prima di una gravidanza poiché ciò consente di acquisire le informazioni necessarie sul proprio rischio procreativo e di fare quindi scelte più serene e consapevoli.

In ogni caso, è sempre possibile rivolgersi al genetista per una diagnosi prenatale anche se la gravidanza è già iniziata.

Recenti indagini epidemiologiche svolte nella popolazione generale hanno stimato la frequenza dei portatori sani variabile tra 1:100 e 1:500 persone. Tale frequenza giustifica la richiesta di una consulenza genetica anche a coppie che desiderano avere un figlio e che hanno parenti con un ritardo mentale non diagnosticato.