L'ambiente naturale può essere considerato il primo orto botanico dal quale l'uomo ricavava le specie vegetali sia per l'alimentazione che per le cure mediche.
Il primo orto destinato alla coltura e vendita di piante medicinali, è attribuito a Teofrasto di Ereso (371-286 a.C.).
I primi orti botanici così concepiti per le esercitazioni didattiche, risalgono alla prima metà del XVI secolo, quando si sentì l'esigenza di coltivare piante medicinali per gli studenti di medicina e di farmacia.
L'orto Botanico, che veniva chiamato hortus simplicium (l'orto dei semplici), divenne una necessità didattica che si fondava su basi sperimentali e sulla dimostrazione di materiali vivi.
L'istituzione degli Orti Botanici avvenne contemporaneamente in tutta Europa ed è difficile stabilire quale sia stato fondato per primo.
Un giardino destinato alla coltivazione di piante medicinali esisteva già nel 1513 a Roma nei Giardini Vaticani, e si può considerare il precursore degli altri Orti Botanici detti "accademici", ciè legati all'Università.
L'Orto Botanico di Padova, considerato da molti studiosi il più antico, fu fondato per deliberazione del Senato della Repubblica Veneta con un pubblico atto il 29 giugno 1545, a integrazione della cattedra di lectura simplicium che risale a 12 anni prima.
Da questa istituzione derivarono tutte le cattedre, i musei, i laboratori patavini di indirizzo naturalistico.
Nel 1549 fu fondato l'Orto Botanico di Pisa e nel 1568 quello di Bologna.
Nell'Orto Botanico si coltivarono, oltre alle piante medicinali, anche le piante esotiche che si tentava di acclimatare in ambienti diversi.
A Cagliari un primo Orto Botanico era stato istituito nel 1762-69 a "su Campu de su Rei" (il Campo del Re), ma le ristrettezze finanziarie e la lontananza dall'Università fecero fallire questo primo tentativo.
Nel 1804, la Reale società economica e agraria di Cagliari, tentò una ricostruzione nei pressi di Via Eleonora D'Arborea, conosciuta ancora oggi come "Sa Botanica" (la Botanica).
Nel 1820 fu individuato un terreno nella valle di Palabanda in Viale Fra Ignazio, tra l'anfiteatro romano e la villa di Tigellio.
Su interessamento del Prof. Meloni Baylle, docente di Scienze Naturali, l'Università acquistò il terreno nel 1858 (l'acquisto definitivo è del 1863) anche col patrocinio del Ministro della P.I. Giovanni Lanza.
Uno dei motivi dominanti per la scelta del luogo era costituita dalla presenza di importanti infrastrutture appartenute ai Romani quali un sistema di cisterne, una vasca a trifoglio, un Calidarium (grotta Gennari) e un "Libarium" che rendevano suggestivo e unico quel sito.
L'area era appartenuta ai Gesuiti fino al 1778, poi divenne un vivaio di gelsi ad opera di Stefano Barberis, che abbandonò l'attività nel 1793 in seguito alla cacciata dei piemontesi dall'isola. Il subentrato proprietario Antonio Maria Palla, vendette tutto all'Avv. Giovanni Cadeddu che lo trasformò in vigneto.
In casa dell'Avv. Cadeddu fu organizzata e scoperta la "congiura di Palabanda" (1794), che mirava a rovesciare il trono di Vittorio Emanuele I. L'Avv. Cadeddu, ritenuto uno dei responsabili fu catturato e impiccato nella vicina Piazza d'Armi.
L'area, divenuta così malfamata, fu abbandonata e trasformata in discarica fino al 1862, quando iniziarono i lavori di impianto dell'Orto Botanico.
Il 15 novembre 1866 fu inaugurato l'Orto Botanico dal Prof. Patrizio Gennari.
Nella sua Guida all'Orto Botanico della Regia Università di Cagliari (1874), sintetizzò il lavoro svolto e in appendice elencò le 193 piante che l'orto poteva vendere.
Nel 1885 uscì il primo Index seminum, un elenco di semi che potevano essere scambiati con altri Orti Botanici.
Nel 1908 venne costruito l'Istituto di botanica che si completò con la struttura attuale nel 1948 ad opera di Giuseppe Martiroli.
Nei 5,5 ettari si trovano oggi circa duemila specie suddivise prevalentemente in tre settori: mediterraneo, tropicale e piante succulente.