Questo articolo è stato tradotto dal tedesco allo spagnolo e dallo spagnolo all'italiano da traduttori non professionisti. Scusate quindi eventuali errori di definizione di termini medici o di forma.

E' in nostra opinione un articolo molto importante perchè permette di aprire una discussione sul fatto che quello che viene presentato come distruzione del sistema immunitario da parte dell' ”HIV”, viene qui descritto come un comportamento cellulare in condizioni di estremo stress, già studiato e conosciuto. Ne deriva che i test non solo sarebbero inutili in quanto le proteine o il DNA incontrati non avrebbero origine virale ma endogena, ma anche estremamente dannosi perché un risultato positivo aumenta enormemente due dei fattori di stress, quello psicologico e quasi sempre quello tossico, per i farmaci somministrati a volte anche come preventivi (antiretrovirali, antibiotici, sulfamidici che presi per lunghi periodi provocano danni permanenti al DNA mitocondriale).

Il dottor Hassig é immunologo, é stato consigliere dell'OMS e direttore del programma di raccolta e distribuzione del sangue per la Croce Rossa svizzera.

Attualmente é in pensione e lavora nello 'Study Group on Nutrition and lmmunity' che è un gruppo indipendente e quindi libero nelle sue investigazioni.

Il dottor Kremer si occupa da trent'anni di tossicodipendenza e di malattie relazionate. E' stato per otto anni delegato del governo per la politica sanitaria in materia di droghe nelle cinque province del sud della Germania. Si é licenziato per divergenze sull'uso del metadone e per la terapia nell'AIDS.

Patogenesi della immunosoppressione in malattie ipercataboliche

(AIDS, sepsi, sindrome da shock tossico, PCM)

A. Hassig, H. Kremer, Liang Wen-Xi, K. Stampli

La funzione del sistema immunitario è preservare la individualità geneticamente determinata dell'organismo. L’essere umano è formato approssimativamente da 1014 cellule. Il turnover cellulare giornaliero che si ottiene per processo di mitosi e di distruzione, implica quasi 1012 cellule (1). Il compito del sistema immunitario consiste, in primo luogo, nell'eliminare costantemente i residui cellulari e, in secondo luogo, nel disfarsi delle strutture organiche estranee al corpo. Secondo un paradigma attualmente valido, il compito del sistema immunitario si limita all'eliminazione di strutture "not self" (non proprie) estranee al corpo, lasciando intatte le strutture proprie. Secondo noi la funzione fisiologica fondamentale del sistema immunitario è, precisamente, la decontaminazione costante delle strutture "altered-self' (proprie alterate). L’eliminazione di strutture esogene non proprie deve considerarsi, al contrario, una funzione eventuale del sistema immunitario che si produce solo in caso di necessità. L’eliminazione delle strutture "altered-self' è compito, principalmente, delle cellule citotossiche T che si differenziano nel timo, mentre l'eliminazione delle strutture esogene non proprie è compito delle cellule B, che hanno origine nel midollo osseo e nel tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), e creano anticorpi umorali (2).

Il concetto di stress, introdotto negli anni '30 da W. B. Cannon e H. Selye, comprende tutte le aggressioni ambientali che inducono uno spostamento unitario delle reazioni metaboliche verso il catabolismo. Riguardo alle cause scatenanti dello stress bisogna differenziare fra cause psichiche, tossiche, infettive, traumatìche e nutritive. Perchè il fenomeno dello spostamento del metabolismo in senso catabolico si estenda, è necessaria la somma di queste cause scatenanti. Le reazioni di stress del tipo "fight or flight" (lotta o fuggi) che si producono solo occasionalmente e durante un tempo limitato hanno un effetto pratico pieno di senso e, spesso, risultano indispensabili per la sopravvivenza. Al contrario le reazioni di stress mantenute nel tempo sono patogene (2).

Lo spostamento indotto dallo stress nelle reazioni metaboliche verso il catabolismo dipende dall'attivazione dell'asse neuro endocrino dello stress: ipotalamo-ipofisario-surrenale.

Lo spostamento metabolico endocrino è accoppiato all'attivazione ortosimpatica del sistema neurovegetativo. L’aumento della liberazione di adrenalina da parte della midollare surrenale e di noradrenalina nelle terminazioni nervose simpatiche, produce una centralizzazione metabolica verso l'apporto di fonti di energia rapidamente disponibile, concretamente di glucosio, che servirà a soddisfare il bisogno del muscolo quando si trova in una situazione di "lotta o fuggi". I glicocorticoidi formati nelle surrenali hanno il compito di controllare la iperattivazione dell'asse neuroendocrino dello stress che sarebbe pericoloso per la vita. L’aumento della quantità di cortisolo, unito alla proporzionale diminuzione di diidroepiandrosterone (DHEA), provoca una riduzione delle reazioni cellulari immunitarie associate alle cellule T. Questa riduzione è associata a una attivazione delle reazioni immunitarie umorali associate alle cellule B (2).

Regolazione neuroendocrina del profilo della citochina Th-1/ Th- 2 dei linfociti CD4

Il citato comportamento in senso inverso delle reazioni immunitarie cellulari e umorali, è sostenuto nello studio di T.R. Mosmann e R.L. Coffman sulla configurazione citochinica reversibile dei linfociti CD4 (3). Questi autori dimostrarono che nelle cellule CD4 potevano differenziarsi due gruppi cellulari denominati cellule Th1 e Th2. Le cellule Th1 secernono principalmente IL-2, IL-12 e IFNgamma, che stimolano le reazioni immunitarie cellulari. Le cellule Th2 producono principalmente IL-4, IL-6 e IL-10, che stimolano le reazioni immunitarie umorali. Durante l'ultimo anno è stata ampliata considerevolmente la ricerca sulla diversità funzionale delle cellule CD4. Però la sua relazione con gli stati del metabolismo anabolico e catabolico è stata studiata solo in modo parziale (4, 5). Gli interventi chirurgici costituiscono esempi idonei per lo studio degli stati di stress di limitata durata temporale, specialmente per quanto riguarda lo spostamento dell' equilibrio della capacità immunitaria delle cellule T e B. Nel suo classico lavoro del 1953 sul decorso clinico delle reazioni di stress postoperatorio, F. D. Moore differenzia quattro fasi nel recupero e cura dopo operazioni chirurgiche (6):

Fase   I       Fase adreno-corticoidea

Fase   II      Fase di ritirata dei corticoidi

Fase   III     Fase anabolica spontanea

Fase   IV    Fase fat-gain (recupero di peso)

La reazione adreno-corticoidea corrisponde alla reazione in fase acuta con una attivazione endocrina dell'ortosimpatico con liberazione di adrenalina e noradrenalina, seguita da ipercorticismo. L’aggiustamento catabolico del metabolismo, è associato alla liberazione di proteinasi da parte dei sistemi umorali: coagulazione, fibrinolisi, complemento e calicreina/chinina, le quali, da parte loro, dimostrano essere potenti stimolatori di cellule infiammatorie primarie granulociti e monociti/macrofagi che a loro volta, liberano proteasi, citochine attive nell'infiammazione e radicali O3 e NO (7). I linfociti, come cellule secondarie nell'infiammazione, dai noduli linfatici emigrano in gran numero allo spazio intravasale, dove si incrementa in modo considerevole la loro azione di distruzione e di ricostruzione. Durante la distruzione si attivano nucleasi e proteasi intracellulare che scompongono il contenuto cellulare in frammenti di DNA, RNA e in pro- teine, che durante la disintegrazione della cellula arrivano allo spazio extracellulare. I linfociti attivati liberano linfochina in quantità considerevole, precisamente IFNy e questa, a sua volta, attiva i macrofagi per ottenere una maggiore quantità di radicali O3 e NO e di mediatori dell'infiammazione, precisamente IL-1 e TFNa. Il livello di cortisolo, crescente in questa fase, unito alla riduzione di DHEA, limita l'estensione della infiammazione in questo stato di stress ossidativo. Il cortisolo produce una inibizione permanente delle linfochine attive nella infiammazione IL-2 e IFNy (8).

 

La fase di ritirata del corticoide configura il passaggio dalla riserva metabolica del catabolismo a uno stato di equilibrio catabolico-anabolico. In caso di diminuzione del livello di cortisolo è imprescindibile che la riduzione dell'infìammazione prodotta dal cortisone sia progressivamente assunta da citochine inibitrici dell'infiammazione. Questo si realizza attraverso il cambiamento momentaneo del senso del profilo della citochina dei linfociti CD4 da Th1 a Th2, con la conseguente attivazione di IL-4 e IL-10, che a sua volta provoca una attivazione generalizzata delle cellule B associata a una ipergammaglobulinemia. Il cortisolo impedisce inoltre la formazione anabolica (sintesi) di componenti extracellulari della matrice, come collageno e glucosamminoglicani (GAG) , da parte dei fibroblasti. Nel cambio di direzione del profilo citochinico da Th1 a Th2, si ottiene invece un aumento della formazione di matrice. In questo processo è fondamentale l'incremento della formazione di GAG che, aggregati al microcalix della superfici cellulare come antagonisti inibitori del cortisone, svolgono un ruolo molto importante nel mantenimento dell'equilibrio anabolico-catabolico. Il decorso del processo metabolico nella fase di recupero dopo interventi chirurgici, esposto nel lavoro di F. D. Moore è stato recentemente confermato da D. Decker et al., in relazione allo spostamento momentaneo del profilo della citochina da Th1 a Th2 in colecistectomie (9).

 

Situazione di spostamento mantenuto costante del profilo della citochina delle cellule CD4 da Th1 a Th2

 

Secondo quello che è stato esposto finora, questi processi sono spostamenti metabolici catabolici condizionati da un ipercortisolismo e sono caratterizzati da una attivazione continua delle cellule B e da una ipergammaglobulinemia.

Questi stati sono caratteristici di processi autoimmuni latenti o manifesti (10).

Come già si è detto al principio, il compito fisiologico principale delle cellule T citotossiche, consiste nello sbarazzarsi di strutture “self-alterate”, ossia di residui cellulari. Questo si realizza perché i linfociti T invadono l’organismo costantemente. Il numero totale di funzioni specifiche delle proteine della superficie cellulare ammonta a circa 109. Questa polifunzionalità dei linfociti impedisce che si produca una attivazione generalizzata del sistema immunitario di tipo infiammatorio durante il processo di espulsione dei residui di distruzione cellulari.

 

Come abbiamo mostrato nel nostro lavoro sul virus dell’epatite e AIDS trasmessi per via parentale (quando è stato scritto questo documento, H. Hassig e H. Kremer non conoscevano S. Lanka e il suo articolo “HIV realtà o invenzione?” che sostiene che questo virus non è stato isolato e che le proteine e il DNA che gli sono attribuiti in realtà sono particelle endogene. Ora lavorano nello stesso gruppo di ricerca e concordano su questa tesi. ndt.) i virus portatori di capside si proteggono dalla eliminazione immunitaria dell’organismo dell’ospite formando strutture cellulari proprie del corpo, dentro le loro capsule (12). In questo modo il sistema immunitario dell’ospite non può eliminare questi virus. La sua lotta si limita a reazioni immunitarie. La oligospecificità di queste reazioni immunitarie verso strutture cellulari proprie del corpo con auto specificità alterata unitaria scatena reazioni infiammatorie sistemiche (generali).

 

Secondo quanto detto in precedenza, dovremmo distinguere tra reazioni autoimmuni polispecifiche, fisiologiche (normali) e reazioni autoimmuni oligospecifiche, patologiche. La prevenzione e il trattamento di queste ultime si limita a ricondurre verso la eliminazione fisiologica delle strutture proprie (self) alterate attraverso la soppressione del ipercortisolismo, mediante il potenziamento dei meccanismi metabolici anabolici. In malattie autoimmuni indotte da virus l’applicazione di una chemioterapia antivirale risulta inefficace perché non consente di eliminare totalmente dal corpo i microorganismi. Il massimo che si ottiene è il ritorno a uno stato di portatore asintomatico (come, ad esempio nell’epatite) (13).

 

L’ipercortisolismo costante nello spostamento di profilo di citochina nei CD4 in direzione Th2 è ampiamente legato a una diminuzione selettiva di queste cellule, mentre il numero di cellule CD8 rimane costante. Come ha dimostrato A. S. Fauci in lavori molto solidi, questo processo si produce perché un elevato livello ematico di cortisolo provoca che una parte delle cellule CD4 migrino al midollo osseo attivando così le cellule B. Al normalizzarsi del livello di cortisolo, queste cellule tornano alla circolazione. La toria da lui sviluppata in seguito secondo cui la diminuzione selettiva delle cellule CD4 è collegata alla loro distruzione da parte del virus HIV risulta insostenibile (14). Un importante indizio di ipercortisolismo è, inoltre, la perdita delle reazioni cutanee ritardate quando la configurazione di citochinina si mantiene. Queste reazioni sono fortemente unite al profilo Th1 con le sue citochine attive nella infiammazione (3).

Malattie ipercataboliche nel caso che l'effetto inibitore del cortisolo sia annullato da uno stato esagerato di stress.

Secondo le spiegazioni date finora, lo spostamento Th1-Th2 del profilo della citochina delle cellule CD4 serve per aiutare a normalizzare l'ipercortisolismo indotto dallo stress. Al contrario, in condizioni di stress esagerato, si supera la capacità antiinfiammatoria del cortisolo, il che genera una situazione di stress ipercatabolico, sistemico (generale), condizionata da una esagerata attivazione di proteasi umorale e una intensificazione della lìberazione di proteasi e di citochine attive nella infiammazione, cosi come di radicali O3 e NO derivati da granulociti, macrofagi e linfociti. In questo processo gioca un ruolo dominante l'incremento di IFNy prodotto da linfociti attivati (15, 16 ). Gli stati patologici ipercatabotici più importanti sono AIDS, sepsi, e sindrome da shock tossico corne Protein Calorie Malnutrition (NAIDS= Nutritional AIDS, Kwashiarkor,  Marasma ).

L’ incremento della liberazione di IFNy dei linfociti attivati produce nei macrofagi un aumento corrispondente della esocitosi (o liberazione) dì nepterina e ferritina (17, 18). La diminuzione selettiva dei linfociti CD4 e l'aumento dei livelli ematici di nepterina e ferritina, sono indicativi della attività dei linfociti e dei macrofagi.

Una caratteristica dello stato ipercatabolico è, a parte l'attivazione di batteri latenti infettivi e opportunisti, la sensibilità ai saprofiti. Nell'AIDS e nel Protein Calorie Malnutrition, svolge una funzione importante la polmonite da Pneumocystis Carinii (PCP). Recentemente si è confermato che questi microorganismi non possono inglobarsi nel gruppo dei protozoi opportunisti, come si credeva da molto tempo. In realtà si tratta di un fungo ubiquitario (19).

L’AIDS e la Protein Calorie Malnutrition sono malattie nelle quali la somma delle influenze di stress portano lentamente l'organismo a uno stato di ipercatabolismo irreversibile. Nell'AIDS un componente molto importante è lo stress psichico provocato dalla sentenza di morte pronosticata dal medico dopo un risultato anti-HIV positivo. A questo bisogna aggiungere, nei gruppi di rischio, lo stress infettivo dovuto a epatiti B e C. Bisogna poi considerare lo stress tossico dovuto a consumo di droghe (oppiacei, popper, ecc.). Nella degenerazione che porta alla morte ha una importanza capitale il trattamento di larga durata con analoghi dei nucleosidi e con inibitori dell'acido folico (AZT, Ddi, ecc., Bactrim, antibiotici. ndt), sostanze che nei mitocondri impediscono in maniera drastica che l'ATP sia disponibile come fonte energetica per tutte le reazioni metaboliche (20). Nei bambini del terzo mondo con kwashiorkor, il fattore più importante è lo stress dovuto alla malnutrizione. La maggioranza di loro muore per PCP e per tubercolosi miliare anergica (21).

Nella sepsi e nella sindrome tossica susseguente a politraumatismo, ustioni e importanti interventi chirurgici, questi sintomi appaiono pochi giorni dopo l'avvenimento. In questi casi sono molto importanti le intossicazioni da tossine lipopolisaccaridi di batteri gram negativi. In una quarta parte dei casi la intossicazione si deve alle tossine di batteri gram positivi, precisamente di stafílococchi. Il corso della malattia si domina attraverso la attivazione di proteasi dei sistemi umorali che, da parte loro, scatenano la liberazione di proteasi, citochine infiammatorie e radicali O3 e NO dei granulociti e macrofagi (7). Anche i linfociti si attivano. La loro attività di distruzione e ricostruzione cellulare aumenta massivamente. Attraverso un incremento della liberazione di IFNy si rinforza la attività di exocitosi dei macrofagi. In questo gruppo di stati ipercatabolici rapidamente si oltrepassa il 'point of no retum" per cui la loro evoluzione mortale é inevitabile. Fino ad ora le strategie terapeutiche si limitavano a una eliminazione di tossine batteriche e a una neutralizzazione dell'incremento degli anticorpi antagonisti monoclonali. Nonostante gli intensi sforzi, i risultati ottenuti con questo metodo non sono stati soddisfacenti. Ultimamente sembra più adatta una inibizione generale efficace della attività di proteasi (non ottenuta attraverso gli ultimamente usati inibitori di proteasi sintetici. In un altro articolo H. Hassig spiega perché é contrario al loro uso. n.d.t.). La precoce somministrazione di alte dosi di immunoglobulina III ha mostrato i primi risultati. Noi siamo dell'opinione che la cosa più adeguata per ottenere una diminuzione stabile della letalità di questi stati patologici tanto frequenti e pericolosi per la vita, è il trattamento con alte dosi di gammaglobulina per via intravenosa. Crediamo che nella sepsi e nella sindrome da shock tossico nella chirurgia di incidenti, sarebbe più appropriato lavorare intensivamente sulle gammaglobuline, l'attivazione di proteasi serica e la liberazione di proteasi di fagociti.

Prevenzione e trattamento di stati patologici ipercatabolici

Nell'AIDS comincia una prevenzione con risultati positivi in tutte quelle malattie che mostrano uno spostamento costante del profilo CD4 delle citochine.

E' quindi importante opporre un contrappeso anabolico alla attivazione catabolica del sistema immunitario. Questo si realizza in forma causale e con buoni risultati aumentando la produzione della matrice extracellulare da parte dei fibroblasti. Ha un ruolo centrale la attivazione della sintesi di glicosamminoglicani (GAG) (eparine, eparinoidi) attraverso l'incremento del contenuto extracellulare di frammenti di GAG. E' stato dimostrato che il contenuto celluiare di eteropolisaccaridi aumenta la sintesi di GAG. I GAG si accumulano nel nucleo del glicocalice delle superfici cellulari, diminuiscono l'apporto di calcio ionizzato nell'interno della cellula e inibiscono l'unione del cortisone con i suoi recettori intracellulari (26, 27). Nella pratica questo significa introdurre nella dieta estratto fresco di cartilagine, come condroitinsolfato e agar-agar di alghe marine.

Inoltre é indispensabile contrastare la esocitosi aumentata di radicali O3 e NO e i mediatori delle infiammazioni di macrofagi attivati. Questo si ottiene con antiossidanti vegetali, cioé composti di flavonoidi e tannini; questi polifenoli neutralizzano i radicali in eccesso e sequestrano l'eccesso di ferro in forma di ferritina oltre ad ammortizzare l'incremento della attività dei proteasi in condizioni cataboliche (28). E' molto importante comprendere che i molteplici antiossidanti che si incontrano, per esempio, nel medicamento tibetano PADMA 28 si dimostrano molto più efficaci di vitamine antiossidanti E, C e Betacarotene. Nella prevenzione dell'AIDS bisognerà eliminare le cause di stress ogni qualvolta sia possibile, giacchè é dimostrato che gli epatitici, tanto diffusi nelle categorie di rischio, che sarebbe meglio trattare con antiossidanti come quelli che si trovano nel PADMA 28, si possono controllare fino al punto che gli infettati possono vivere come portatori asintomatici di virus (28).

Nella sepsi e nella sindrome tossica subseguente a politraumatismi, ustioni e interventi chirurgici importanti, d'accordo con l'esposto finora, si dovrebbe posporre la parte più importante del trattamento di questi casi considerando il loro beneficio. Noi siamo dell'opinione che un trattamento precoce con alte dosi di soluzione di gammaglobulina per via intravenosa é molto importante.

Riassunto

Il compito del sistema immunitario consiste nella eliminazione costante dei residui cellulari endogeni e nella eliminazione, in caso di necessità, delle strutture di corpi estranei. Per questo crediamo che é importante completare il paradigma "self" (proprie) e "not self” (estranee) con quello di "altered self" (strutture proprie alterate). Il concetto di stress, introdotto negli anni 30 da W. B. Cannon e H. Seyle, comprende la diversità di aggressioni ambientali che provocano uno spostamento unidirezionale verso il catabolismo. Questo é dovuto alla attivazione dell'asse endocrino dello stress ipotalamo-ipofisico-surrenale e all'incremento della liberazione di catecolammine e di glucocorticoidi. Questi ultimi, attraverso mediatori della infiammazione propri del corpo, controllano le reazioni acute che potrebbero costituire un pericolo per la vita. Lo spostamento del profilo di citochina dei linfociti CD4 da Th1 a Th2, ha come compito l'assumere temporalmente le funzioni antinfiammatorie del cortisolo quando i livelli aumentati del cortisolo retrocedono verso valori normali. Uno spostamento mantenuto costante Th2 significa un ipercortisolismo prolungato in stato di autoimmunità. Quando, dovuto a stati di eccessivo stress, si trapassa la azione antinfiammatoria del cortisolo, si producono malattie ipercataboliche come AIDS, Sepsi, Sindrome da Shock Tossico e Protein Calorie Malnutrition (NAIDS). Nella prevenzione e trattamento dell'AIDS e NAIDS gli sforzi preventivi e terapeutici debbono dirigersi principalmente assieme alla eliminazione delle cause dello stress, alla attivazione della formazione mesenchimale dei componenti anabolici della matrice, precisamente Glicosamminoglicani (GAG) e alla neutralizzazione dei radicali O3 e NO così come i mediatori della infiammazione prodotti da macrofagi superattivati mediante polianioni e polifenoli. Nella sepsi e nella sindrome da shock tossico, crediamo che si possa arrivare a una diminuzione permanente della letalità di questo stato patologico con la somministrazione precoce di alte dosi di immunoglobuline per via endovenosa.

Per corrispondenza con gli autori, rivolgersi a:

Prof.Dr.med. A.Hassig, Prof.Dr.med. liang Wen-Xi, Dr.med. K.Stampli Studiengruppe Ernahrung und lmmunitat Elisabethenstrasse 51

CH- 3014 BERN SvizzeraDrmed; H.Kremer Metzendorfenveg 36

D- 21224 Rosengarten-Totensen Germania

 

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