L'ospedale e la primitiva Chiesa, dedicata alla vergine toscana Santa Zita, furono fondati agli inizi del Trecento da un mercante di origine lucchese. Nel 1428 un erede di questi fece dono di tutto il complesso ad un gruppo di domenicani, separatisi dal vicino convento di San Domenico. La nuova comunità completò il rinnovamento della costruzione precedente nel 1458. Successivamente anche questa fu ritenuta inadeguata e venne stilato un nuovo progetto da parte dell'architetto Giuseppe Giacalone finanziato da un gruppo di pisani che abitavano l'area. La nuova Chiesa venne costruita tra il 1583 ed il 1603, anche se la facciata venne ultimata soltanto nel 1781. L’edificio, a tre navate, si distinse dal precedente per le dimensioni monumentali; a tal fine fu demolita per la sua costruzione l'adiacente Chiesa dei Santissimi Quaranta Martiri della nazione pisana.

La Chiesa subì grossi danni durante i bombardamenti della seconda guerra mondiale, a causa dei quali sono andate perdute le navate laterali ma sono rimasti intatti l'abside ed il transetto. Venne restaurata eliminando le danneggiate navate e trasformata così in una Chiesa a singola navata. Dopo i restauri venne riaperta nel 1952 e dedicata a San Mamiliano per volontà del Cardinale Ruffini. All'interno si conservano molte opere risalenti alla costruzione della Chiesa quattrocentesca , tra le quali l'altare maggiore, il sarcofago e l'elegante arco marmoreo, trilogia realizzata da Antonello Gagini uno dei massimi scultori di tutti i tempi (nel presbiterio - XIV secolo ), l’arco marmoreo della lunetta, che mostra busti di re, patriarchi e le figure della sibilla Cumana e dell'imperatore Ottaviano realizzato da Antonio Scirotta nel 1526. La stupenda Cappella del Rosario destinata ad accogliere le sepolture dei confrati, capolavoro della decorazione a marmi misti, ed i cui affreschi, realizzati da Pietro Aquila illustrano i Misteri del Rosario. La bellissima cripta della Cappella Lanza, monumento funebre di Blasco Lanza che contiene la scultura della Pietà, attribuita a Giorgio da Milano. A tale proposito riportiamo quanto segue: S’ha memoria della cappella intitolata a questa SS. Immagine nell’antica Chiesa fin dà 16 d’Ottobre del 1506, nel testamento di Blasco Lancia, Giureconsulto catanese, rogato da Notar Matteo Fallera; avendo legato oncie sei per lo ius patronato di essa: e fu poi trasferita nella nuova Chiesa la cappella col suo sepolcro"…" Innanzi la Cappella de SS. Crocifisso, nella Chiesa di S. Zita de’ Padri Domenicani, s’apre sotterranea Cappella, dedicata alla SS. vergine della Pietà, con un simulacro di marmo di bassorilievo, di Nostra signora Addolorata, che tiene in seno il suo dilettissimo Figlio Gesù morto, come l’ebbe sul calvario deposto dalla Croce". (A. Mongitore, Palermo divoto di Maria Vergine, Palermo 1719-1720, Cap. LVIII). Il gruppo marmoreo, scomparso per interramento dell’intera cripta, è inaspettatamente ricomparso insieme alla ricca decorazione a marmi mischi della sotterranea cappella, nel corso del restauro. La chiesa conserva la Pala d’Altare del 1603, eseguita da Filippo Paladini raffigurante Santa Agnese da Montepulciano, . Presso la Galleria Regionale di Palazzo Abatellis sono conservati i dipinti, appartenuti alla chiesa, realizzati da Vincenzo da Pavia

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