Dal lato degli Dei Animali vi è San (Mononoke Hime), una ragazza umana che fu allevata dal Dio lupo Moro. Dal lato degli uomini vi è la Signora Eboshi che tenta di costruire un regno per persone oppresse abbattendo la foresta per poter estrarre il ferro.

Nel mezzo di questo combattimento per la sopravvivenza, Ashitaka, un ragazzo Emishi, lotta per trovare un modo per la coesistenza reciproca. Ma il combattimento diviene ancora più violento e tutte le speranze sembrano finite...