Il Comune di Taglio di Po deve il suo nome alla grandiosa opera di ingegneria fluviale operata dalla Repubblica Serenissima di Venezia negli anni dal 1600 al 1604. Per preservare la Laguna veneta dall'interramento provocato dagli enormi apporti di fango alluvionale che il Fiume Po scaricava nel mare Adriatico, decretò che gli fosse operato un "taglio" per convogliare le piene al mare attraverso un canale breve, lineare e lontano dai suoi lidi. Il progetto fu avversato prima dai confinanti Duchi ferraresi e successivamente contrastato con ogni mezzo da Papa Clemente VIII che, alla morte dell'ultimo Duca Alfonso II, aveva annesso l'intero Ducato degli Estensi, allo Stato Pontificio.
Ma i veneziani, nell'orgoglio della loro indipendenza, incuranti di scomuniche e minacce, forti della loro potenza e favoriti da molte circostanze fortuite, sotto il governo del Doge Marino Grimani e la direzione del Provveditore Alvise Zorzi, il 5 maggio 1600 diedero inizio ai lavori, provocando dispute sui nuovi confini che si conclusero dopo ben 150 anni di trattative.
La Santa Sede, non potendo dichiarare guerra aperta alla Serenissima durante il Giubileo del 1600 (dichiarato Anno Santo per tutta la cristianità) dovette limitare le sue azioni di contrasto al "Taglio del Po" a fastidiose opere di sabotaggio che tuttavia non valsero a bloccare l'opera.

Dopo quattro anni di impervio lavoro e con l'impiego di oltre mille "scariolanti", il 16 settembre 1604, l'acqua fu immessa nel nuovo alveo e andò a sfociare nella Sacca di Goro che Papa Clemente intendeva trasformare in un porto commerciale romano in grado di sminuire l'importanza millenaria del più celebre porto di Venezia.
In meno di trent’anni, la Sacca fu interrata ed i continui apporti fluviali formarono nuovi terreni che, consolidati e bonificati, consentirono l'insediamento di primitivi agglomerati etnici, in casoni di canna palustre, tra le insenature dei molti rami del nuovo Delta.
Situato sulla riva destra di quel canale, che oggi è il ramo principale del "Po di Venezia", il Comune comprende le frazioni di Mazzorno Destro e di Oca Marina. Se la prima, a monte del nuovo "taglio veneto", risultava già abitata attorno al 1530, i primi consistenti insediamenti nel centro del paese si ebbero soltanto attorno al 1750. Nel 1797, caduta la Serenissima e sotto la Repubblica Cisalpina, il paese fu incorporato nella Provincia di Ferrara e, nel 1798, ne fu riconosciuta la municipalità con il nome definitivo di "Taglio di Po". Dal 1815 il paese visse sotto il dominio austriaco: incorporato nel distretto di Ariano e considerato esclusivamente quale terra di confine, fu bloccato in ogni suo sviluppo agricolo e demografico. Nel 1851 passò a far parte della provincia di Rovigo e vi rimase anche dopo la liberazione del Veneto, avvenuta nel 1866.

Vent'anni dopo, in piena ripresa, il paese subì una drammatica battuta d'arresto a causa di una epidemia di vaiolo che, in poche settimane, colpì la metà della popolazione mietendo molte vite umane. Il 27 gennaio 1887 fu deciso di portare in processione per le vie del paese la statua della Madonna della Salute. Da quel giorno il morbo regredì, i contagiati guarirono e ogni anno l'evento viene ricordato dai Tagliolesi con una solenne processione della statua miracolosa, ridenominata Madonna del Vaiolo.
Nei sessant'anni successivi, la popolazione passò da 2700 a 11300 abitanti grazie al continuo sviluppo della produzione agricola e risaiola, favorito da poderose opere di ingegneria idraulica e testimoniate dalla importante idrovora di Cà Vendramin che oggi ospita l'interessante "Museo della Bonifica".
Nel 1872, a dieci anni dalla posa della prima pietra, fu aperta al culto la Chiesa parrocchiale di San Francesco d'Assisi. Negli anni successivi si tentò la costruzione di un campanile che, tuttavia, rimase "nano" per mancanza di fondi (il campanile è stato ultimato nel 1969).

Nel 1882 venne costruito l'edificio principale, prima destinato a scuole elementari e successivamente a Municipio (demolito nel 1996 e sostituito con una nuova struttura).
Pur non essendo stato toccato direttamente dalle grandi alluvioni del 1951, 1966 e parzialmente toccato da quella del 1957, Taglio di Po subì l'influsso generale della emigrazione: oltre un terzo della popolazione trovò rifugio e lavoro sicuro nelle città del triangolo industriale e particolarmente in Piemonte.

L'isolamento di cui il paese ha sofferto in passato, da anni è stato definitivamente risolto dal ponte sul Po e dalla nuova Statale Romea che lo collega a Venezia e Ravenna. I segni più tangibili dell'evoluzione di questo paese, nato dal grande fiume Po e del quale conserva ancora paesaggi di selvaggia e primitiva bellezza naturalista, restano le ville di campagna di Cà Borin e Cà Nani (risalenti al '700), l'imponente palazzo Zen (tutt’ora abitata) e l'adiacente chiesetta d'epoca (seconda metà del XVIII secolo), che appartenne all'amante di Lord Byron e dove vi soggiornò il poeta.

Ora il paese, grazie alla sua posizione geografica, alle infrastrutture e servizi, si è dato un nuovo assetto e punta ad un più moderno sviluppo delle sue enormi potenzialità agricole, artigianali e turistiche.