ANTICOAGULANTI NATURALI  
Associazione Lotta alla Trombosi (ALT) e Centro Trombosi Bianchi-Bonomi, Policlinico di Milano

Si tratta di proteine che funzionano da inibitori fisiologici della coagulazione, 'arginando' il processo della coagulazione impedendone un'eccessiva estensione.
Lo sviluppo di un trombo può anche essere considerato il risultato di un'attivazione del sistema della coagulazione non controbilanciata da una sufficiente azione dei sistemi di inibizione; ne consegue un coagulo di dimensioni eccessive o in sede inopportuna. Perciò il deficit di uno degli anticoagulanti naturali facilita l'insorgenza della trombosi.
Gli anticoagulanti naturali più conosciuti e studiati sono:

Un loro difetto può essere congenito o acquisito. Le alterazioni congenite di tali inibitori finora descritte in letteratura, sono quasi esclusivamente trasmesse come carattere autosomico dominante. La condizione autosomica è rarissima e, quando compatibile con la vita, determina una grave storia clinica di trombosi fin dai primi anni di età. Le carenze acquisite si verificano per ridotta sintesi (epatopatia o tossicità di alcuni farmaci) o per aumento di consumo (coagulazione intravascolare disseminata, malattie autoimmuni). Tuttavia, in queste condizioni anche molti fattori della coagulazione risultano variabilmente ridotti e non è possibile prevedere, in base ai valori di laboratorio, da quale parte penderà il piatto della bilancia emostatica. Perciò il dosaggio degli inibitori fisiologici della coagulazione, nel caso di carenze acquisite, è raramente utile dal punto di vista clinico. Si può a priori affermare (pensiamo soprattutto all'epatopatia e alla coagulazione intravascolare disseminata), che il tentativo terapeutico di correggere uno solo dei deficit dei fattori della coagulazione può far precipitare una situazione già instabile. Oltre ai tre menzionati, altri anticoagulanti naturali sono stati identificati, in passato (Heparin cofactor II) o recentemente (inibitore della via estrinseca Tissue factor pathway inhibitor TFPI), ma la dimostrazione che una loro anomalia predisponga alla trombosi non è per ora sicura.

 

 
           Antitrombina III:     
E' l'inibitore fisiologico della coagulazione da più tempo conosciuto. E' di sintesi epatica e inibisce l'azione di tutti i fattori della coagulazione attivati, eccetto il V e l'VIII. Ha una particolare affinità per la trombina ed è detta anche il "cofattore" dell'eparina, nel senso che l'azione anticoagulante dell'eparina è mediata dall' antitrombina III. Infatti l'eparina, farmaco ben noto, potenzia in modo rilevante l'effetto anticoagulante dell' antitrombina III.
I soggetti con difetto congenito di antitrombina III sviluppano frequentemente episodi di trombosi venosa e, con minore incidenza, arteriosa (infarto miocardico), anche in assenza di situazioni a rischio identificate in età giovanile.
Le cause del difetto acquisito di antitrombina III sono molteplici; la più frequente è l'epatopatia, che comporta sia un difetto di sintesi proteica sia un aumentato consumo sostenuto da una coagulazione intravascolare disseminata (DIC) cronica di variabile entità. Infatti, in corso di DIC si riscontrano ridotti livelli di antitrombina III per un aumentato catabolismo che interessa anche buona parte dei fattori della coagulazione. Un'altra condizione che si associa a una riduzione dei livelli circolanti di antitrombina III è la sepsi da microorganismi Gram-positivi o negativi.
           Proteina C:     
E' un inibitore fisiologico della coagulazione scoperto agli inizi degli anni ottanta. E' sintetizzata dal fegato come zimogeno (cioè allo stato inattivo) ed è una proteina K dipendente (la sua sintesi è condizionata dalla presenza di vitamina K). La proteina C circolante, che viene attivata dalla trombina, svolge un'azione inibitoria sui fattori V e VIII attivati.
I soggetti con carenza congenita di proteina C manifestano, oltre a trombosi venose profonde, trombosi venose superficiali e infarti cerebrali (conseguenti a trombosi venose cerebrali) con maggiore frequenza rispetto a coloro che presentano alterazioni degli anticoagulanti naturali. Circa il 50% degli eterozigoti per il difetto della proteina C sviluppa almeno un episodio trombotico prima dei 40 anni, mentre i soggetti omozigoti manifestano spesso trombosi fin dalla nascita, con estese trombosi viscerali e necrosi cutanee talvolta fatali.
Il difetto acquisito di proteina C è dovuto, come per l'antitrombina, per lo più ad una ridotta sintesi epatica. I ridotti livelli riscontrabili nel neonato sono dovuti all'immaturità epatica e si risolvono entro il 6° mese di vita. Valori inferiori alla norma per aumentato consumo della proteina C sono caratteristici della DIC e del periodo post-operatorio. La riduzione della proteina C può essere causata dalla carenza di vitamina K (mancata assunzione con la dieta, dicumarolici e antibiotici che interferiscono con la sintesi di questa vitamina ecc). Una carenza di vitamina K, determina anche una riduzione dei fattori vitamina K dipendenti (II, VII, IX, X); questa situazione è, per esempio, caratteristica dei pazienti che assumono farmaci anticoagulanti orali. L'effetto anticoagulante (dovuto alla diminuzione dei fattori della coagulazione vitamina K dipendenti) prevale comunque sull'effetto pro-coagulante (dovuto alla diminuzione degli anticoagulanti naturali K dipendenti).
     Proteina S:     
Deve il suo nome a Seattle, la città dove fu scoperta nel 1984. E' una proteina vitamina K dipendente ed è sintetizzata dal fegato e dalle cellule endoteliali. E' presente in circolo in due forme: circa il 40% libera (forma attiva) ed il restante 60% legata a una proteina (forma inattiva). La proteina S ha funzione di cofattore della proteina e ne potenzia l'attività.
Le manifestazioni cliniche dei soggetti carenti congeniti di tale proteina e le situazioni nelle quali di determinano difetti acquisiti, finora riportate in letteratura, sono del tutto sovrapponibili a quelle già descritte per la proteina C.