Cardiologia

Lezione del 03/10/2000

prof. Ferrari

Malattie dell'apparato cardiovascolare

Ieri siamo giunti alla conclusione che la cellula cardiaca è compartimentalizzata e ciò è fondamentale per la vitalità del miocita e quindi per la funzionalità cardiaca.

- mostra la diapositiva del mantello basale del sarcolemma, che cattura il calcio grazie alle cariche negative

- mostra diapositiva con tubuli a T, con i quali il miocita aumenta enormemente le superfici di contatto tra due compartimenti (intra ed extracellulari) e diminuisce la distanza che il Ca deve percorrere per raggiungere il reticolo sarcoplasmatico: è come se si portasse lo spazio extracellulare vicino agli organuli che ne hanno bisogno. In questo modo le strutture sono molto vicine, ad una certa fase del P.A (potenziale d’azione) le porte del Ca si aprono, lo ione entra e trova subito il reticolo inducendo la fuoriuscita del Ca accumulato (intracellulare), che andrà a far contrarre i miofilamenti. Quindi il tubulo a T non è un organulo, ma è espressione del sarcolemma.

- grafico del freeze-facturing per vedere la sezione trasversale del tubulo a T.

I mitocondri, che possiedono creste mitocondriali che compiono una volta e mezzo il giro dell’equatore, sono fondamentali nel produrre l’enorme quantità di energia (ATP) che serve per la contrazione (30kg al giorno!)

- diapositiva: i tubuli a T s’invaginano all’interno della cellula, portando lo spazio extracellulare all’interno, preservando questa struttura si preserva la funzionalità cardiaca.

Le pareti che realizzano la compartimentalizzazione, devono essere costantemente ricostituite, nelle proteine, negli enzimi, nei recettori o nei canali che hanno tutti una vita media in genere di settimane, la ricostruzione necessita di energia! Secondo questo principio, se riusciamo a far risparmiare energia al nostro paziente, riusciamo a fargli guadagnare un po' più di vitalità, il che è il fine ultimo della terapia. In passato si riteneva di poter somministrare energia sotto forma di ATP bischerata grossa come una casa!, perché l’ATP non riesce a raggiungere il cuore in quanto viene subito metabolizzato. Si è pensato poi di dare creatinfosfato, ma le dosi che si possono somministrare giornalmente non superano il mg/die, quando i consumi quotidiani sono 30kg circa. Quindi si è giunti alla conclusione che non si possa somministrare energia, ma la si debba preservare mantenendo integro il pool mitocondriale.

Elemento essenziale per il mitocondrio è l’ossigeno, quindi la terapia deve essere volta a mantenere integri i vasi del cuore, le coronarie, che possono essere colpite da aterosclerosi o da spasmo.

- diapositiva con freeze-fracture che mostra come il tubulo a T sia vicino non solo al r.e., ma anche al mitocondrio.

Cos’è il reticolo sarcoplasmatico?

Una rete formata da tubuli, che avvolge i miofilamenti e in prossimità del tubulo a T ha delle estroflessioni che sono serbatoi di Ca. che si chiamano anche teste del reticolo. Nel r.s. c’è una serie di enzimi e di canali: Ca-ATPasi e canali Ca.

Il r.s. funge quindi da deposito di Ca che scambia velocemente attraverso i tubuli a T.
Nei tubuli a T corre poi il potenziale d’azione, dato da canali che si aprono e si chiudono e lasciano entrare Ca, Na, e K. Il potassio viene riestruso nelle fasi finali del P.A.

L’E.C.G. registra i fenomeni elettrici a livello cellulare se non c’è più attività cellulare si ha appiattimento, se gli scambi sono alterati si ha sopra o sottoslivellamento. Nel sarcolemma dei tubuli si ha questa corrente, nella fase lenta del potenziale entra pochissimo Ca, che non è sufficiente per portare da 10^-7 a 10^-4 M e generare così la contrazione. Questo Ca è detto eccitatore perché da’ il segnale al r.s. di rilasciare il Ca. Si raggiunge così nel citoplasma la concentrazione di 10^-4 e il miocita si contrae. Non c’è contrazione senza decontrazione. La decontrazione avviene ripescando il Ca dai miofilamenti e riportandolo o nello spazio extracellulare o nei depositi intracellulari. Prima si pensava che la contrazione costasse energia, e la decontrazione fosse un fenomeno passivo, invece la sistole consuma circa il 60%dell’energia, la diastole il 30-35%, e il resto serve per il mantenimento del metabolismo basale. Perché nella diastole si consuma energia? Perché il Ca non vuole ritornare indietro, andrà nel r.s. con una Ca-ATPasi, che consuma una molecola di ATP per due molecole di Ca, oppure è espulso dalla cellula cardiaca tramite due pompe, l’ATPasi del sarcolemma, di cui non conosciamo la stechiometria e la pompa Na-Ca che porta fuori due molecole di Ca e porta dentro due molecole di Na. Questa pompa rispetta la stechiometria, quindi non ha bisogno di energia, però il Na deve essere espulso ed è espulso in scambio con il K attraverso la pompa Na-K (due Na per tre K) che ha bisogno di energia.

Il Ca potrà infine andare nel mitocondrio senza un consumo diretto di energia, però il mitocondrio può utilizzare l’O2 per produrre ATP o per portare dentro il Ca, quindi consuma energia indirettamente. Normalmente funzionano le pompe del sarcolemma e del r.s., però, in condizioni patologiche, il Ca può aumentare. La cellula deve tenere il Ca basso, altrimenti va incontro a ipercontrazione. In caso di cardiomiopatie, scompenso cardiaco, angina, infarto, ecc., se il Ca aumenta nel citoplasma entrano in funzione i mitocondri, che inglobano Ca lentamente, oppure entra in funzione la Ca-ATPasi.

Una qualunque patologia si risolve con carenza di energia, che porta all’alterazione, non solo della sistole, ma anche della diastole, dal punto di vista clinico i ventricoli sono più rigidi e meno distensibili. Se il ventricolo non riesce ad accettare adeguatamente il sangue in diastole, si avrà aumento della pressione venosa (con ad esempio edema polmonare, fatica a respirare), e minore sarà il sangue espulso nella sistole, quindi l’alterazione diastolica è spesso alla base di quella sistolica.

Uno dei farmaci più utilizzati ed antichi è la digitale, con effetto inotropo positivo perché blocca pompa Na-K bloccando anche la pompa Na-Ca. Il beta bloccante, invece, blocca i recettori beta. Le catecolamine legano i recettori beta, attivano l’adenilatociclasi, aumentano quindi l’AMP-ciclico che attiva:

1) il canale del Ca

2) l’ATPasi del r.s., in diastole il Ca viene pompato dentro il r.s., quindi si accorcia la diastole e si avranno più diastoli e più sistoli nell’unità di tempo (aumenta la frequenza cardiaca).

Il beta bloccante riduce la frequenza cardiaca e la contrattilità (effetto inotropo negativo) riducendo quindi il lavoro, la necessità di ATP e di O2.
Come fanno i mitocondri a produrre ATP? Una molecola, ad es. il glucosio, ha sei atomi di carbonio, e attraverso una serie di processi enzimatici è trasformato in lattato a tre atomi di C. Nel passaggio da sei a tre si spacca la struttura e si libera energia, sotto forma di H+. L’H neutro va visto come una carica + ed un e- (elettrone). Rivedi la teoria chemiosmotica di Mitchell perché nella registrazione non è chiara.
L’obiettivo del cardiologo è quello di preservare la struttura cellulare e sta avanzando sempre più l’utilizzo del farmaco ad azione biologica più che ad azione farmacologica.

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