Generalità

Agiscono stimolando i recettori β₂-adrenergici con produzione di AMP-ciclico e rilasciamento della muscolatura liscia bronchiale, inoltre riducono il rilascio dei mediatori dell’infiammazione e migliorano la funzione mucociliare. Sono presenti in diverse formulazioni e sistemi di somministrazione. La via più usata è quella inalatoria. Vengono distinte due classi. quella dei long-acting (beta2-agonisti a lunga durata d'azione) e quella dei short-acting (beta2-agonisti a breve durata d'azione).

Il recettore β-adrenergico

DISTRIBUZIONE ED EFFETTI

Esaminando gli effetti delle più importanti catecolamine su vari tessuti bersaglio, nel 1948 Ahlquist suggeriva che la differenza delle risposte osservate poteva essere spiegata con due tipi distinti di recettori adrenergici denominati α e  β. Successivamente nel 1967 Lands e collaboratori, sulla base di risposte fisiologiche ottenute da vari organi stimolati con agenti β-agonisti diversi, distinguevano il  β-recettore adrenergico in due sottotipi β₁ e β₂. Più recentemente sono stati descritti recettori adrenergicici β₃, entità recettoriali a sé stanti, da cui dipendono alcune attività metaboliche delle catecolamine come ad esempio la lipolisi. Infatti, recettori atipici β₃ sembrano essere operanti nell'adipocita, nello stomaco e nell'intestino; tuttavia la loro presenza nei tessuti dell'apparato broncopolmonare sembra essere esclusa.

La distribuzione dei  β-recettori adrenergici è stata studiata in varie specie animali, uomo compreso (Hamid et al. 1991). È così emerso che la muscolatura liscia delle vie aeree superiori è dotata quasi esclusivamente di recettori  β₂ adrenergici, mentre le vie respiratorie terminali e gli alveoli presentano una popolazione mista di recettori β₁ e β₂. Inoltre gli epiteli bronchiali e le ghiandole delle mucose sembrano possedere recettori adrenergici β₂ il cui ruolo è di primaria importanza nella regolazione delle secrezioni. Recettori β₂-adrenergicì sono anche operanti nelle cellule infiammatorie delle vie aeree e nei macrofagi alveolari. Le più importanti azioni dei composti ad attività β-adrenergica nell'uomo sono riassunte nella relativa tabella

MECCANISMO D'AZIONE

I farmaci β-adrenergici agiscono direttamente sui loro recettori specifici. Il complesso che si crea tra β-recettore adrenergico e membrana cellulare consiste di tre principali componenti che possono trovarsi tutte e tre in uno stato d'inattività o di attività:

 il β-recettore,

 il trasduttore (la proteina regolatrice di guanina nucleotide), 

 il catalizzatore (l'adenilato-ciclasi).

La stimolazione del β-recettore adrenergico con un agonista specifico causa  un cambiamento transitorio in cascata di tutte le componenti recettoriali che passano dallo stato di inattività a quello di attività: il complesso agonista-recettore stimola il trasduttore che a sua volta stimola l'adenilato-ciclasi. L'attivazione dell'adenilato-ciclasi (AC) catalizza la conversione intracellulare dell'adeno-sin-trifosfato (ATP) in 3'-5'-adenosin-monofosfato ciclico (AMP-ciclico). L'accumulo intracellulare di AMP-ciclico comporta l'attivazione di protein-chinasi (PK) che, nel caso della muscolatura liscia bronchiale, riduce il grado di fosforilazione della catena leggera della miosina, con successiva inibizione del legame calcio-dipendente actina-miosina e conseguente rilassamento dei tessuti (fig. 1.5)(Gilman 1987).

Entrambi i recettori adrenergici β₁ e β₂ sono stati ottenuti per clonazione e la loro struttura proteica ipotizzata da Strader (1987) consiste di sette α-eliche che attraversano la membrana cellulare con un azoto terminale extra cellulare, un carbonio terminale e tre anse intracellulari; inoltre è stato calcolato che la massa dei β-recettori adrenergici è intorno ai 60.000 dalton e la loro emivita in culture cellulari è pari a 20-30 h. Studi recenti hanno mostrato che in presenza di elevate concentrazioni di farmaci β-adrenergici agonisti, i β-recettori sono disaccoppiati dalle componenti regolatrici e catalitiche dell'AC da un processo che coinvolge la fosforilazione del recettore.

È noto che in tali circostanze di elevata concentrazione di agonista, i recettori β-adrenergici possono andare incontro a desensibilizzazione oppure a degradazione o a internalizzazione sia nella membrana plasmatica che nel citosol dove possono essere riciclati e restituiti alla superficie cellulare. Queste modificazioni recettoriali (down-regulation) sono agonista-specifiche (desensibilizzazione omologa), poiché la stimolazione dell'AC ad opera di altri agenti, diversi dai β-stimolanti adrenergici, è ancora in grado di formare AMP-ciclico. Tuttavia, quando il β-recettore è in presenza di concentrazioni molte basse dell'agonista specifico si osserva il fenomeno inverso ovvero il numero di β-recettori adrenergici sulle membrane cellulari possono aumentare (up-regulation). Tali meccanismi svolgono un ruolo imperiante nel proteggere le cellule da un'eccessiva stimolazione o nel facilitarne la risposta quando le concentrazioni dell'agonista sono molto basse (feed back control).

La desensibilizzazione recettoriale (o tolleranza), ovvero la tendenza di una determinata risposta biologica ad affievolirsi in presenza di uno stimolo di costante intensità, è un fenomeno largamente diffuso nel nostro organismo che riguarda non solo i recettori β-adrenergici ma quasi tutta la pluralità recettoriale.

Anche nell'uomo, l'insorgere della tolleranza con dosi elevate di β-agonisti è stata documentata e discussa. Tuttavia l'evento, sia pure con diverso grado di suscettibilità, è stato osservato per quanto riguarda il tremore e la generazione di AMP-ciclico da parte dei leucociti e linfociti. Fortunatamente la muscolatura liscia bronchiale del paziente asmatico sembra mostrare una relativa resistenza alla tolleranza ai farmaci broncodilatatori (β-adrenergici.

Tuttavia è stato sottolineato che pazienti asmatici trattati a lungo con dosi elevate di β-stimolanti adrenergici possono mostrare una minor protezione verso stimoli broncocontratturanti aspecifici. A questo riguardo esiste qualche preoccupazione per i tarmaci β-agonisti selettivi dotati di una lunga durata d'azione (formoterolo, salmeterolo) rispetto a quelli provvisti di una minor durata (terbutalina, salbutamolo).

Cambiamenti della responsività della muscolatura liscia bronchiale a ripetute somministrazioni di farmaci (β-adrenergici possono essere messe in evidenza utilizzando misure di PERF o di FEV₁. In questo ambito i risultati che emergono dalla pratica cllnica confermano che l'attività del (β-recettore in pazienti in terapia da anni con β-stimolanti è ben mantenuta e che l'insorgenza della tolleranza a questa classe di broncodilatatori è comunque un evento poco comune (Hall et al. 1992).