La dottoressa Maggie Rice (Meg Ryan) è un affermato cardio-chirurgo. La sua stabilità interiore vacilla però dopo la morte di un paziente, avvenuta durante un'operazione considerata di "routine". L'angelo Seth (Nicolas Cage), presente in sala operatoria per aiutare l'uomo morente, s'innamora di Maggie e desidera diventare un essere umano per poterle dare conforto. Seth che ha trascorso tutta la sua esistenza vagando per la terra, ascoltando i pensieri degli uomini che osserva, annotando le sensazioni, abitando "un mondo dietro al mondo" in cui domina luce ed armonia, non conoscendo paura, dolore né fame, godendo del dono dell'immortalità e della conoscenza,abbandonerà tutto questo per amore di Maggie e diventerà uomo.

Notizie:
Tra le pellicole più originali e suggestive  basate sulle creature celesti, vi è senza dubbio quella de Il Cielo Sopra Berlino scritta alla fine degli anni '80 dal regista tedesco Wim Wenders. E proprio a questo film e ai suoi suggerimenti visivi si rifà dichiaratamente la pellicola City Of Angels, adattata alla cornice di Los Angeles.
La love story tra l'inquieto angelo Seth-Nicolas Cage e l'iperrazionale chirurgo Maggie-Meg Ryan risulta così gradevole, e questo grazie alla coinvolgente interpretazione della Ryan, che si conferma unica e vera reginetta della commedia romantica. Prima di affrontare il ruolo del medico chirurgo, Meg Ryan ha assistito a numerose operazioni a cuore aperto.