Divenuto già nel 1944 segretario nazionale dello PSIUP, egli inizialmente favorì uno stretto rapporto tra i socialisti e il Partito Comunista Italiano. Alla fine del mese di maggio 1945 Nenni ha la conferma della morte della figlia Vittoria ad Auschwitz. Dopo le elezioni politiche del 1946 (in cui venne eletto deputato), inaugurò la politica del "frontismo" e, a causa di questa scelta, dovette subire nel gennaio del 1947 la cosiddetta "scissione di Palazzo Barberini", guidata da Giuseppe Saragat, dalla quale nacque il Partito Socialista dei Lavoratori Italiani. Dal 18 ottobre 1946 al 28 gennaio 1947 fu ministro degli Esteri della nascente Repubblica Italiana. In vista delle fondamentali elezioni politiche del 18 aprile 1948, fu convinto artefice del Fronte Democratico Popolare, la coalizione di sinistra con i comunisti di Palmiro Togliatti: la lista ottenne un risultato deludente (31% dei voti alla Camera e 30,76% delle preferenze al Senato) mentre la Democrazia Cristiana riportò una netta affermazione; la legislatura vide il succedersi di tre governi De Gasperi. Nel 1951 i sovietici gli assegnarono il Premio Stalin per la pace, che Nenni ritirerà personalmente nell'estate del 1952. In occasione di questo suo viaggio a Mosca gli fu anche concesso un incontro privato con Stalin, il quale morirà pochi mesi dopo. Nenni fu così l'ultimo politico occidentale a far visita al dittatore sovietico. Nenni restituirà il Premio Stalin nel 1956 e donò la somma ricevuta alla Croce Rossa Internazionale. In vista delle elezioni politiche del 1953, lottò contro la nuova legge elettorale voluta dalla DC (denominata dai detrattori "legge truffa") ed ebbe partita vinta: il suo PSI conseguì un incoraggiante 12,7% dei consensi e per pochissimi voti il premio di maggioranza previsto dalla legge tanto criticata non scattò: questa fu l'ultima volta in cui Nenni si presentò alle elezioni da rivale della DC.