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Nel 1873, alla morte di Rattazzi, Depretis, divenuto capo della Sinistra, preparò l'avvento al potere del suo partito, cosa che avvenne nel 1876, quando fu chiamato a formare il primo governo di sinistra del nuovo Regno d'Italia. Spodestato dal Cairoli nel marzo 1878 a causa dell'introduzione della controversa tassa sulle granaglie, il successivo mese di dicembre sconfisse Cairoli tornando ad essere Primo Ministro, ma, il 14 luglio 1879 fu ancora una volta estromesso dallo stesso Cairoli.
Nel novembre del 1879, tuttavia, entrò a far parte del governo Cairoli come Ministro dell'Interno, e, nel maggio del 1881 gli subentrò come premier, mantenendo la carica fino alla morte, avvenuta il 29 luglio 1887.
Durante questo lungo intervallo di tempo compì ben cinque rimpasti di governo, estromettendo dapprima gli esponenti di sinistra Zanardelli e Baccarini, allo scopo di compiacere alle richieste della Destra, e successivamente nominando Ricotti, Robilant e altri esponenti conservatori, attuando così quel rivolgimento politico che fu poi chiamato il trasformismo.
Pochi mesi prima della morte si pentì di aver compiuto queste scelte, e reintegrò Crispi e Zanardelli nel proprio governo. Altre sue iniziative degne di nota furono l'abolizione della sopra menzionata tassa sulle granaglie, l'ampliamento del suffragio elettorale, il completamento della rete ferroviaria, l'entrata nella Triplice Alleanza e l'occupazione di Massaua in Eritrea, con cui si inaugurò la politica coloniale dell'Italia.
Per contro gli si addebita un grande incremento dell'imposizione fiscale indiretta, lo snaturamento della struttura originaria dei partiti politici emersi alla fine del periodo risorgimentale, e di aver messo in grave crisi le finanze dello stato a causa di assai discutibili scelte in materia di lavori pubblici.