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Il partito nasce da un dissenso interno all'UDC siciliana: Raffaele Lombardo, segretario regionale del partito, aveva intrapreso un cammino autonomista che doveva portare il partito di Casini ad una federazione di partiti regionali. Tale linea venne rigettata dai vertici nazionali e portò Lombardo a lasciare l'UDC, anche sotto la spinta della base del futuro Movimento per l'Autonomia. Raffaele Lombardo, all'epoca presidente della Provincia di Catania ed europarlamentare, lasciò il partito perché «ai partiti nazionali è stato pagato un tributo troppo alto e non sempre sono stati tutelati gli interessi della nostra terra». Intorno alla leadership di Lombardo il Movimento crebbe, sia sotto l'aspetto elettorale che sotto l'aspetto organizzativo e territoriale, accogliendo esponenti politici provenienti dalla nuova Democrazia Cristiana, dal Partito Socialista Italiano, dal Partito Liberale, dal Partito Comunista e da vari partiti di ispirazione meridionalista e federalista. La nascita avviene nel 2005 e il primo banco di prova ufficiale sono le elezioni comunali di Catania, tenute nel mese di maggio, dove il movimento (che promuove 4 liste) appoggia la coalizione della Casa delle Libertà e col 20% contribuisce in modo determinante alla sua vittoria. Successivamente amplia le proprie fila, dichiarando la propria indipendenza da entrambi i poli della politica italiana. Il successivo appuntamento elettorale sono state le elezioni amministrative di Messina, tenute in due turni fra novembre e dicembre 2005: l'MpA si presenta con un proprio candidato a sindaco (che riscuote il 7%) e, al ballottaggio, non si schiera a sostegno di nessuno fra i due candidati delle coalizioni. Il congresso costitutivo del Movimento si svolge dal 16 al 18 dicembre 2005 a Bari: a dispetto delle voci non viene subito annunciata alcuna scelta di campo fra le due coalizioni nazionali di centro-destra e centro-sinistra, proponendosi di costruire un terzo polo nazionale, pur cercando il dialogo con i candidati premier delle coalizioni (e non coi singoli leader di partito). In pratica, Lombardo tenta di aprire un confronto diretto con Silvio Berlusconi e Romano Prodi su una piattaforma programmatica. Il Movimento ribadisce la sua collocazione al centro, ponendo come fondamentali impegni la valorizzazione dell'autonomia della Regione Siciliana e l'impegno verso il Mezzogiorno.