Assetato di vendetta, Alfonso d’Aragona torna a Napoli per impadronirsene, ma prima sosta ad Ischia da cui caccia tutti coloro che avevano parteggiato per il rivale Renato d’Angiò e vi insedia una numerosa colonia di Spagnoli e Catalani, ai quali riconosce il titolo di cittadini e dai quali discenderanno i nobili ischitani. In seguito fa costruire nuove fortificazioni protettive quali il ponte di collegamento dal Castello all’isola ed il porto ed istituisce persino un ufficio di dogana per l’applicazione del dazio su sale, ferro, pece; organizza con funzionari esperti della Regia Curia un’efficiente amministrazione pubblica. Crea zone e parchi di caccia a Panza (Forio) e a Testaccio (Barano) con l’immissione di lepri, conigli selvatici, fagiani, pernici, tortorelle.

Alfonso muore nel 1458 e gli succede il figlio naturale Ferdinando I che appena salito al trono deve affrontare le congiure dei Baroni di Napoli appoggiati dal suo rivale Giovanni d’Angiò contemporaneamente iniziano le incursioni massicce dei corsari turchi che infestano le coste e le isole d’Italia. Nel frattempo Giovanni Toriglia, governatore d’Ischia, offre il suo aiuto a Giovanni d’Angiò e ne abusa per saccheggiare la vicina Procida di cui gli era stata promessa la signoria. Ferdinando I non gli perdona questa iniziativa e incarica il capitano Alessandro Sforza di cacciarlo da Ischia. Fuggito dall’isola il Toriglia si dà alla pirateria e con il fratello Carlo assedia il Castello d’Ischia dove la guarnigione aragonese di Ferdinando resterà per alcuni mesi. Dopo alcuni anni di continue lotte nel 1465 Ferdinando I riesce definitivamente a sconfiggere le soldatesche corsare di Giovanni Toriglia e del fratello ponendo con essa termine alla congiura dei Baroni.

Nel 1494 al defunto sovrano succede per un anno il figlio Alfonso II che a sua volta abdica in favore del figlio Ferdinando II: questi, pur essendosi mostrato liberale con i Baroni di Napoli ai quali aveva persino restituito le terre confiscate dai suoi predecessori, viene abbandonato dai suoi soldati ed ufficiali, divenendo così facile preda di Carlo VIII che conquista Napoli e lo costringe a rifugiarsi nel Castello d’Ischia. Ma dopo un mese di soggiorno ad Ischia parte con la famiglia e con il suo seguito per Messina, lasciando il comando e il governo dell’isola al fidato capitano Don Inaco d’Avalos, Marchese del Vasto. Nel 1500 Federico d’Aragona (successo a Ferdinando II) è costretto alla capitolazione nelle mani dell’ammiraglio francese d’Aubigny ed inviato in esilio ad Ischia. Successivamente, prima di partire per la Francia, il sovrano aragonese concede ampi privilegi all’isola e ai suoi reggenti e dona l’intera proprietà dell’isola d’Ischia al Marchese del Vasto Inaco d’Avalos e alla sorella di lui Costanza. Tuttavia poco tempo dopo, nel 1503, Federico d’Aragona si rifà vivo con una lettera al Marchese del Vasto invitandolo a consegnare "pacificamente" Ischia al re di Francia Luigi XII. Ma il Marchese, fedele alla Casa di Spagna, rifiuta la consegna; si organizza dunque la resistenza ad oltranza del Castello all’assalto dei Francesi, i quali però riescono a sbarcare nell’isola e la saccheggiano sottomettendo ed uccidendo i pochi contadini isolani rimasti.

Le incursioni dei corsari continuano ad imperversare e quarant’anni più tardi, il pirata di origine greca e di religione cristiana, Khair ad-Din Barbarossa, signore di Algeri e pascià della flotta ottomana, dopo aver devastato numerose coste e isole della penisola, giunge ad Ischia per sconfiggere il Marchese del Vasto, attaccando in diversi momenti il Castello che nonostante tutto resiste ai tentativi del pirata. Essendo dunque rotte le intese tra Francesi e Turchi, Barbarossa decide di tornare in Algeria ma prima invade e devasta Ischia sbarcando contemporaneamente in diversi punti e assalendo Forio, Serrara-Fontana e Barano. Nel 1546 per una curiosa coincidenza muoiono i due avversari: il pirata Barbarossa e il Marchese del Vasto. L’eredità piratesca è però raccolta dal degno discepolo Dragut, anch’egli di origine cristiana, nato in Anatolia e rais di Tunisi che è il suo quartier generale; in breve questi diventa l’autore delle più terribili scorrerie che fino al 1569 infestano i mari italiani: Ischia si difende come può, erigendo torri di avvistamento un po' dovunque ed altre fortificazioni dalle quali gli assediati scagliano macigni, acqua bollente e persino masserizie casalinghe contro i pirati invasori, fra i quali ci sono, purtroppo, anche alcuni isolani.

Dopo la morte di Francesco I di Francia e l’abdicazione di Carlo V, molti erano stati i soldati che, congedati, si erano dati alle rapine; a questi si erano associati i vari governatori che vessavano la popolazione fino a causare, nel 1647, la ribellione contro gli spagnoli capeggiata da "Masaniello". Anche Procida e Ischia sono investite dallo stesso vento contro la famiglia dei Marchesi del Vasto. Inoltre, ai guasti della disordinata ribellione s’aggiungono quelli della peste del 1655 che invade anche Ischia decimandone la popolazione finchè San Rocco "compie il miracolo" con pioggie torrenziali d’estate che lavano le isole dal tremendo morbo.